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BASES FONDAMENTALES DU
VIEILLISSEMENT
De la molécule...à...la cellule
PLAN
I-
INTRODUCTION
I-1 COURBES DE SURVIESI-2 COMPLEMENTS À LA COURBE DE LONGÉVITÉ
I-3 BASES CONCEPTUELLES DU VIEILLISSEMENT : POSITION DU PROBLÈME
II PLAIDOYER POUR UNE APPROCHE PHILOSOPHIQUE DU VIEILLISSEMENT
II-1 LE VIEILLISSEMENT, LA SÉNESCENCE ET LA MORT, TERMES ULTIMES DU DÉVELOPPEMENT
III - VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : LES QUESTIONS
III- 1 QUELLES SONT LES STRUCTURES NECESSAIRES ET SUFFISANTES POUR CRÉER LA VIE CELLULAIRE (et la maintenir) ?III-2 QUELLES MODIFICATIONS ORGANIQUES CELLULAIRES ?
III-3 QUELS SONT LES FACTEURS DE VICIATION DES STRUCTURES PRE-CITÉES ?
III-4 EXISTE T IL DES THEORIES UNICISTES DU VIEILLISSEMENT ?
IV - VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE PROTÉIQUE
IV-1 LES DIFFERENTS TYPES DE RENOUVELLEMENT CELLULAIREIV-2 CELLULES A RENOUVELLEMENT RAPIDE ET THÉORIE DE HAYFLICK
IV-3-1 Déficits en réparasesIV-3-2 Down syndrome = trisomie 21
IV-3-3 Des gènes du vieillissement ?
V - VIEILLISSEMENT ET AUTO-AJUSTEMENTS MOLECULAIRES. VIEILLISSEMENT ET AUTO-REGULATIONS MOLECULAIRES
V-1 VIEILLISSEMENT ET MEMBRANES
VI - THEORIES DU VIEILLISSEMENT
VI-1 HYPOTHESES NUTRITIONNELLES ET PAR CARENCESVI-1-1 CARENCES EN MICRONUTRIMENTS :
EN OLIGOELEMENTS (ZINC) ET EN VITAMINESVI-1-2 RESTRICTION CALORIQUE ET ACCROISSEMENT DE LA LONGEVITE
VI-2 HYPOTHESE DU CUMUL DES ERREURS
VI-2-1 LA GLYCATIONVI-1-2-1 LES MECANISMES CHIMIQUESVI-3-1 LA LONGEVITE
VII
- THEORIES DU VIEILLISSEMENT : UNE VISION UNICISTE ; LES CONCEPTS
RECENTS
Théorie
thermodynamique du vieillissement
VIII - VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : CONCLUSIONS & PERSPECTIVES
VIII -1 REALITES, RÈVES et/ou UTOPIES ?
RETOUR
I-1
COURBES DE SURVIES
En fréquences cumulées
L’exemple de la population américaine :
d’un vieillissement progressif de l’individu (1850)
==> une avance en age aujourd’hui bi-phasique, avec une discrimination évidente : Longévité + sénescence
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LES CONSEQUENCES
:
- biologiques
- cliniques
- mais aussi économiques...
I-2
COMPLEMENTS À LA COURBE DE
LONGÉVITÉ
Le vieillissement humain n’est pas
univoque...
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Le vieillissement
usuel est transitionnel, relié à des situations de
“cap”. Les caps correspondent à des
évènements agressifs, interprétés
(reçus) par la PA comme autant de situations de stress,
avec une réponse rapidement
désadaptée
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Cinq items sont autant de facteurs de risques de Fragilité, puis de perte d’autonomie des Personnes âgées... Ces 5 risque permettent généralement de mettre en évidence tous les autres.
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I-3
BASES CONCEPTUELLES DU VIEILLISSEMENT : POSITION DU
PROBLÈME
HYPOTHÈSE : les
dérégulations d’une logique de la vie cellulaire
peuvent conduire à la sénescence et à la mort
des cellules (ou inversement à leur immortalité, c.a.d.
au cancer)
II
PLAIDOYER POUR UNE APPROCHE PHILOSOPHIQUE DU VIEILLISSEMENT
II-1
LE VIEILLISSEMENT, LA SÉNESCENCE ET LA MORT, TERMES ULTIMES DU
DÉVELOPPEMENT : ils doivent
s’interpréter dans un continuum de logique de vie, dont
nous sommes loin de detenir le sesame universel.
Les travaux de la seconde moitié du 20e
siècle, et les connaissances fournies par la biologie
moléculaire nous ont fait réellement découvrir
les fondements de la biologie. Nous commençons
désormais à percevoir les racines et le support
d’une logique de vie.
Paradoxalement les mécanismes aboutissant à la mort et
à la senescence, en d’autre terme les facteurs de
vieillissement, sont moins bien connus. Les études
fondamentales dans ce domaine sont beaucoup plus récentes. En
outre, le mystère de la longévité, variable
d’une espèce à l’autre, variable d’un
individu à un autre, est encore entier.
Pourtant, et de facto, on ne peut concevoir le
vieillissement que dans la continuité de la vie.
En d’autres termes, il est clair qu’on ne peut correctement
appréhender le vieillissement qu’en ayant une bonne
connaissance de la logique du vivant. En ce sens il faut donc
admettre que le vieillissement s’inscrit dans un continuum
bio-logique : Il représente le terme ultime du
développement.
Il est alors intéressant de constater
que la biologie moléculaire vient de franchir un pas nouveau
avec le decryptage complet du génome humain. Mais il
s’agit d’un pas faisant subitement découvir de
nouvelles alternatives et l’immensité des
barrières à franchir pour atteindre une connaissance
complète et la maîtrise du vivant.
Certains le suggéraient, mais la preuve devient tangible, le
nombre de gènes de l’espèce humaine est bien
moindre que celui imaginé pour assurer de façon
spécifique l’exhausitivité des
fonctionnalités et des capacités reconnues à
homo sapiens.
Sans pouvoir l’argumenter dans ce document, c’est là
une preuve complémentaire de la versatilité de
l’expression génique, à laquelle il faut ajouter
une redoutable capacité d’interactivité
associative, rendant différentielle la résultante
observée, dans le temps, comme dans l’espace et le lieu
cellulaire où s’exercent les expressions.
En bref le développement répond à un principe
non ergodique qui choque, en première intention, notre
cartésianisme .
Instinctivement , peut être par besoin sécuritaire,
toute notre logique expérimentale repose sur le principe de
reproductibilité des systémes ; l’analyse
Gaussienne (en bref positionner la variation d’un
paramètre unitaire par rapport à un écart type)
caricature cette approche statistique. Pourtant, tous les biologistes
le savent, l’analyse de variance devient beaucoup plus
délicate dès que le système devient
multiparamétrique : encore faut-il, pour rester dans
l’exactitude, que le système des paramètres
analysés soit parfaitement cerné, contenu dans un
ensemble restreint ou du moins dans un ensemble dont on
appréhende les limites (qu’on en prenne un echantillon ou
la totalité, encore faut il connaître la
réalité de l’urne !).
Or le développement est beaucoup plus subtil, se situant bien
au delà d’une simple mécanique d’expression
des gènes. C’est une des constatations secondes qui
apparaît à travers le clonage, expliquant
l’hétérogénéité des produits
obtenus (R Jaenisch & R Yanagimachi, Science juil 2001, PNAS Mai
2001 ). C’est pour les mêmes raisons que les espoirs mis
dans les thérapies géniques, voire cellulaires, sont
sûrement trop présomptueux sinon utopiques à ce
jour ; les progrès risquent d’être beaucoup plus
lents que prévus. En effet les cellules stem (cellules
souches) sont manifestement soumises aux mêmes risques
d’instabilité que les produits clonés.
Face à ces ambiguités, une autre approche se fait jour
en biologie moléculaire. Pour mieux décortiquer la
logique du vivant, certaines équipes, celles même ayant
assuré le décryptage du génome,
s’acheminent vers une autre méthodologie d’approche
de la logique du vivant (S Peterson & C Utchison, PNAS nov 2000)
; une méthodologie que nous pourrions qualifier
d’approche réductrice. Il s’agit d’effectuer
des manipulations génétiques à la recherche du
minimum minomorum de regroupement de gènes susceptibles
d’assurer la vie biologique.
Le matériel initial pour ce type de manipulation doit
correspondre aux cellules vivantes les plus rudimentaires
actuellement connues et possédant un nombre très
restreint de gènes. Les mycoplasmes sont les premiers
candidats.
En déterminant ce minimum minimorum on peut alors
raisonnablement escompter découvrir les bases fondamentales de
la vie et des interactions multiparamétriques qui y
président. Avec cette nouvelle approche, il faudra ensuite
intégrer les surplus d’informations moléculaires
aboutissant à l’existence des êtres
supérieurs. La démarche risque d’être
longue, mais elle a le mérite d’être
réfléchie et scientifiquement rationnelle. Une
certitude : les nouvelles connaissances nous conduisent à la
modestie, et non à croire que le savoir faire humain est
à l’aube de concrétiser le mythe de Faust.
A des fins didactiques, notre approche conceptuelle des bases
fondamentales du vieillissement repose depuis des années sur
un raisonnement similaire (D Balas, 1987). En effet nous sommes
partis des 4 postulats suivants :
1 - Pour approcher le vieillissement biologique, il faut d’emblée définir les propiétés fondamentales de la vie cellulaire.
2 - Ayant une connaissance claire des propriétés fondamentales de la vie biologique, il importe de bien cerner les entités moléculaires, et leur architecture, nécessaires mais suffisantes pour maintenir la vie,
3 - En étudiant au travers du temps chronologique les variations et/ou viciations survenant aux entités primordiales pour maintenir la vie cellulaire, on percevra mieux les causes du vieillissement et leur retentissement organique et/ou moléculaire.
4 - Au travers des variations observées il est alors possible de mieux décrirer et/ou critiquer les théories pouvant expliquer le vieillissement, voire de plus facilement justifier un concept uniciste du vieillissement.
II-2 DEFINIR LA LOGIQUE DE LA VIE CELLULAIRE
La matière vivante, constitutive de cellules, est
formée de molécules qui isolées et
examinées individuellement ont le même comportement que
la matière inanimée et obéissent aux mêmes
lois physiques et chimiques.
La matière vivante ne diffère donc pas structuralement
des différents composés minéraux ou organiques
étudiés par les chimistes ou les physiciens. En fait le
tableau de la classification atomique (tableau de Mendeleïev)
est universel ; il est le même pour le monde vivant et pour le
monde inanimé
L’existence de la vie est donc la conséquence, non pas
d’une originalité de la matière, mais bien
davantage d’une organisation particulière
de celle-ci. C’est une organisation atomique originale qui
aboutit à la formation des
biomolécules.
La composition chimique des êtres vivants devient alors
qualitativement et quantitativement différente de
l’environnement. Outre les composés minéraux et de
l’eau, la plupart des composants atomiques des molécules
organiques sont le carbone, l’hydrogène,
l’oxygène et l’azote. Or ces éléments
simples sont peu représentés dans la croûte
terrestre ou l’atmosphère, surtout en ce qui concerne le
carbone.
En outre, les biomolécules, pourtant formées par un
aussi petit nombre d’éléments simples,
acquièrent une extrême complexité de structure
par la multiplicité des agencements des atomes entre eux,
aboutissant ainsi à des milliers de biomolécules
différentes, même chez les êtres cellulaires les
plus simples et les plus rudimentaires.
Paradoxalement, cette complexité moléculaire n’est
qu’apparente et, à travers cette très grande
diversité , la biochimie apporte des schémas de
simplification.
Les objectifs de la biologie cellulaire ont alors rapidement
dépassé le simple descriptif pour s’attacher
à comprendre l’organisationnel ; autrement dit, comment
les multiples biomolécules interagissent pour créer et
perpétuer l’état vivant.
En effet, un biologiste ne peut plus se contenter de la
théorie vitaliste, issue de la philosophie hypocratique, qui
confère aux êtres animés une force de vie
mystérieuse et divine. En tant que nouvelle discipline, le
Développement, cerne l’organisation cellulaire pour
tenter de définir les principes - qui ne seront souvent que
des hypothèses - qui régissent la logique
moléculaire de l’état vivant. Un corollaire du
Développement est alors de déterminer comment cette
organisation est apparue au cours de l’évolution de la
terre. Le développement pose fatalement le problème des
origines de la vie et de l’évolution cellulaire, aussi
bien à l’échelle de la phylogénèse
que de l’ontogénèse. En prolongeant le
raisonnement et par extension, le Développement pose aussi le
problème de la désorganisation cellulaire et
moléculaire, autrement dit le Développement conduit
à s’interroger sur le vieillisement et/ou la mort des
cellules et/ou des espèces.
Peut-on déjà envisager quelques axiomes
représentant les bases de la logique de la cellule vivante
?
Comme nous l’avons envisagé ci-dessus la
caractéristique essentielle des cellules vivantes
réside dans l’organisation des
biomolécules.
La complexité moléculaire et l’ordre des
structures s’oppose ainsi au désordre statistique de la
matière inerte.
Cette notion d’organisation introduit d’emblée,
à l’échelon cellulaire, d’importantes
conséquences physiques d’un point de vue thermodynamique.
En effet, par dégradation progressive des formes
d’énergie de l’univers, le deuxième principe
de la thermodynamique nous apprend que le désordre
moléculaire, en distribution statistique, a tendance à
augmenter dans le monde. La notion de désordre
moléculaire est définie par le terme
d’entropie. L’entropie à
l’échelle universelle tend à augmenter de
façon permanente (augmentation du désordre ; expansion
de l’univers depuis le big bang originel).
Or, nous venons de le voir, les organismes vivants cellulaires
maintiennent une structure moléculaire ordonnée qui
s’oppose à la tendance naturelle au désordre et
à l’augmentation de l’entropie.
Ce grand degré d’ordre moléculaire
représente donc une dette en énergie que
contracte toute cellule en s’organisant.
Or le premier principe de la thermodynamique affirme que
l’énergie ne peut être ni créée ni
détruite. Les cellules vivantes, ne pouvant ni créer ni
détruire de l’énergie, mais pouvant seulement la
transformer, doivent, pour assurer et maintenir leur haut
degré d’organisation (équivalent à une
diminution d’entropie cellulaire), puiser dans
l’environnement l’énergie qui leur est
nécessaire.
Il n’existe donc pas de système vital fermé : la
vie n’est possible que par le maintien d’une relation avec
l’environnement.
Cette dette d’énergie puisée dans
l’environnement, et appelée de façon pluis
générale énergie libre. Elle est
impérativement utilisée par la cellule pour son
organisation et son fonctionnement.
A la mort, il faut admettre que la cellule restitue cette
énergie, principalement sous forme de chaleur, au milieu
extérieur où elle sera distribuée au hasard
(aboutissant ainsi à une augmentation de l’entropie du
milieu extérieur).
En conclusion, les cellules vivantes créent et maintiennent
leur structure ordonnée aux dépens de
l’environnement.
Les cellules vivantes sont l’exemple d’un système
ouvert en état stationnaire, dans lequel la vitesse de
transfert de la matière et de l’énergie, à
partir de l’environnement, est exactement
équilibré par la vitesse de transfert de matière
et d’énergie vers l’extérieur.
En bref, on doit admettre le premier axiome suivant :
AXIOME 1
:
La vie cellulaire
n’est possible que dans un système thermodynamique ouvert
et en équilibre stationnaire.
Cette constatation à l’echelle moléculaire est
primordiale. Elle doit être rapprochée du graphique de
la page 3 qui démontre clairement, pourtant par une approche
toute différente, que la vie, en l’occurence celle de
l’espèce humaine est conditionnée par
l’environnement. En moins de 2 siècles, entre 1850 et
notre époque, ce n’est pas l’homme qui a subi des
mutations génétiques intrinsèques expliquant la
modification fulgurante de la longévité et des modes de
vieillissement. Seul les facteurs d’environnement se sont
modifiés
Un autre fait important, caractéristique de la vie cellulaire,
est la possibilité de réaliser, dans un faible espace
et simultanément, des milliers de réactions chimiques
à partir d’éléments simples puisés
dans l’environnement.
Il faut en outre noter, par un principe d’économie
énergétique, que les réactions chimiques
intracellulaires ont un rendement à 100 % et ce grâce
à une catalyse réactionnelle par des molécules
protéiques remarquables : les enzymes.
La réalisation harmonieuse et concomitante, à
l’intérieur d’une même cellule, de nombreuses
réactions et synthèses chimiques implique alors
d’autres axiomes .
Toute cellule vivante étant une structure organisée
dans le temps et dans l’espace, il faut également
admettre :
AXIOME 2
:
La vie n’est possible que s’il existe
une
autorégulation permanente des
réactions chimiques impliquées dans le fonctionnement.
En effet Il importe qu’il y ait un contrôle et/ou une
modulation des vitesses de réaction les unes par rapport aux
autres
AXIOME 3 :
Simultanément l’organisation n’est possible que dans
un principe de cohérence avec
autoajustement et
autoassemblage des molécules constitutives d’une
cellule. L’autorégulation de
réactions concomitantes à partir de précurseurs
communs implique aussi un autre niveau d’autoajustement
fonctionnel.
AXIOME 4
:
La propriété la plus fondamentale du monde vivant est
l’autoreproduction.
C’est la capacité d’une cellule à se
reproduire elle-mêmes avec une fidélité presque
parfaite.
La capacité d’autoreproduction implique l’existence
intracellulaire de symboles codés transmis sans modification
d’une cellule souche aux cellules filles. Nous savons qu’il
s’agit de l’ADN
La figure suivante fournit le résumé du
concept
II- 3 LA
CONCEPTUALISATION SCIENTIFIQUE DE LA
VIE
Il faut alors établir le
parallélisme entre le fonctionnement cellulaire et les
concepts de base des risques à prendre en compte pour pallier
le vieillissement usuel
- Comme pour une cellule unitaire, l’individu se situe dans un
système thermodynamique ouvert et en équilibre avec le
monde environnant. C’est une nécessité pour
maintenir l’homéostasie (à l’échelle
organique et tissulaire l’homéostasie implique
également l’autoajustement, l’autorégulation,
et une autoreproduction pour assurer la réparation
tissulaire). En effet, la nutrition apporte les calories
puisées dans l’environnement. C’est une
évidence mais soulignons cependant que l’energie est
fournie par l’extérieur, ainsi que l’oxygène
nécessaire aux réactions d’oxydations de la
respiration et du métabolisme intermédiaire.
- C’est l’énergie
dépensée qui permet de préserver le principe
d’homéostasie et la cohérence, non seulement en
situation de base, mais également en adaptant l’organisme
à l’ensemble des stimulis provenant de
l’environnement.
- Lorsque les stimulis dépassent les
capacités physiologiques élémentaires, ils
constituent autant de facteurs d’aggression, correspondant
à des situations de stress (voir autre cours :
fragilité et stress) pour lesquelles l’organisme doit
mettre en place des mécanismes de défense
spécifique dont le niveau d’adaptation sera plus ou moins
efficace dans l’immédiat et à plus long terme.
Dans tous les cas, le maintien de l’homéostasie impose
une réponse fonctionnelle. Cette réponse fonctionnelle
correspond toujours à un ensemble de reactions chimiques et
moléculaires, comme pour une cellule isolée. Dans le
cas d’un organisme entier les réponses auront un plus
grand niveau d’intégration.Chez les êtres vivants
les plus primitifs les réponses aux stimulis sont
essentiellement motrices. Avec l’évolution, et surtout
chez l’homme, le niveau d’adaptation est plus
sophistiqué ; les capacités cognitives et la
psyché permettent une réponse rationnelle et/ou
emotionnelle beaucoup plus complexe.
- Avec le vieillissement, eu égard
à une fatigabilité des mécanismes physiologiques
et cellulaires, associée à une désadaptation au
stress, la capacité d’homéostasie devient plus
précaire (expliquant la réponse déficitaire aux
situations de cap).
- Un certitude, ce schéma permet de
parfaitement saisir la base fondamentale de prévention du
vieillissement usuel. Les objectifs primordiaux sont les suivants
:
- Préserver un bon équilibre nutritionnel et une capacité respiratoire optimale (vO2 max)
- Préserver les capacités d’intégration des stimulis (neurosensoriel)
- Optimiser la gestion des stress
- Préserver les capacités de réponse, et pour le moins les capacités motrices, et la psyché, dans sa composante cognitive et d’une balance émotionnelle équilibrée.
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III
- VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : LES
QUESTIONS
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III-1
QUELLES SONT LES STRUCTURES NECESSAIRES ET SUFFISANTES POUR
CRÉER LA VIE CELLULAIRE ? => Formes primitives de vie |
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III-2
QUELLES MODIFICATIONS ORGANIQUES CELLULAIRES ?
En conséquence, il convient de
:
Confronter les 3 propriétés fondamentales du
vivant,
- Autoreproduction (prolifération, croissance, différenciation),
- Autorégulation,
- Assemblage moléculaire,aux variations de,
- La duplication et transcription de l’ADN + Synthèse la protéique
- La membrane cellulaire (des membranes en général)
- Des mitochondries
III-3 QUELS
SONT LES FACTEURS DE VICIATION DES STRUCTURES PRE-CITÉES
?
La part des facteurs intracellulaires ?
La part des f acteurs extracellulaires ?
III-4
EXISTE T IL DES THEORIES UNICISTES DU VIEILLISSEMENT ?
Autant de questions auxquelles nous devrons répondre...
IV
- VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE
PROTÉIQUE
-
Prolifération cellulaire et théorie de
Hayflick
- Gènes et vieillissement
- Réparation
- Gènes spécifiques
- hypothèse télomérique
- Viciations des cascades oncogéniques et cancer
- Synthèse
protéique
IV-1 LES
DIFFERENTS TYPES DE RENOUVELLEMENT CELLULAIRE
Ils convient de distinguer les cellules
à renouvellement lent et
rapide
- CELLULES POST MITOTIQUES : neurones
- CELLULES INTERMITOTIQUES : hépatocytes, cellules endothéliales, etc
- CELLULES MITOTIQUES : épiderme, épithéliums digestifs, organes hématopoïetiques, etc
NB : Le problème du vieillissement des cellules postmitotiques
sera spécifiquement abordé avec le vieillissement
cérébral
IV-2 CELLULES A
RENOUVELLEMENT RAPIDE ET THÉORIE DE
HAYFLICK
Mise en évidence sur les Fibroblastes,
Mais adaptables à tous les types de cellules mitotiques :- Lignées Lymphocytaires : diminution de la prolifération induite des lymphocytes T
==> explique (en partie) l’immunité plus précaire
- Intestin : cf. l'hypothèse de Cairns sur le renouvellement des cellules souches épithéliales digestives
la théorie de catastrophes)
IV-3
MECANISMES GENETIQUES
IV-3-1
Déficits en réparases :
Le schéma général simplifié :
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Des réparases spécifiques face à l’attaque radicalaire : (voir aussi la partie du cours sur les radicaux libres)
Système de protection MUT :
8-oxo
Guanine et 5 hydroxy-cytosine
Les radicaux libres provoquent des mutations
ponctuelles sur l’ADN. Parmi ces mutations l’apparition
d’une 8-Oxo Guanine (ou d’une Cytosine hydroxylée)
est très fréquente. Le risque de Transversion,
avec remplacement ultérieur d’une appariement GC par un
appariement AT est extrème. Ce type de mutation ponctuelle est
expliqué sur la page suivante.
L’autre page montre l’efficacite de réparases Mut
spécifiques qui détectent la présence
d’8-Oxo guanine, et sont capable de réverser la mutation
en 1 ou plusieurs étapes.
Avec le vieillissement l’expression de ce
types de réparases (Mut M, Mut Y et Mut T) peut être
diminué dans certains tissus et cellules, laissant place
à l’apparition de mutation somatique ponctuelles
(facilitation du cancer).
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IV-3-2
Down syndrome = trisomie 21
A - Un modèle humain
de vieillissement
accéléré
Vieillissement cutané précoce ;
Dystrophie des phanères ; Cataracte sénile
précoce ; Ménopause précoce,
etc.
Involution thymique néo-natale
(normalement >10ans). Diminution des hormones thymiques et
déficit en Zn
Lymphocytes : déséquilibre partiel des populations
(nombreuses dérégulation au niveau des messagers intra
cellulaires : AMPc, GMPc, etc)
Fibroblaste :
Hypothyroïdie auto-immune
SNC : de grandes similitudes avec les
DTA
Il y a donc sur le chromosome 21des gènes impliqués
dans le processus de
vieillissement
:
B - Gènes du
vieillissement et chromosome 21
Etudes sur cellules transfectées avec gènes du ch21
Etudes sur souris transgéniques
q Surexpression de la SOD (Zn-Cu dép.)
superoxyde dismutase sur ch21
Glutathion Peroxydase Se-Dép sur autres chromosome.
q Surexpression du gène de la protéine APP
(précurseur de la proteine Amyloîde par protéolyse anormale)==> Lésions de type Alzheimer chez la souris transgénique
voir le cours spécifique sur la Maladie d’Alzheimerq Surexpression de la proteine S100 (cellules gliales, Ca++)
q Identification et clonage de la région DCR
(Down Syndrom Chromosome Region)
IV-3-3
Des gènes du vieillissement ?
Plus généralement il faut rechercher au cours du vieillissement,
* Pour plus d’explication sur les oncogènes voir éventuellement le cours de biologie du développement (et d’embryologie moléculaire) où les concepts sont détaillés (ne jamais oublier que le vieillissement est le terme ultime du développement).
IV-3-4
L’hypothèse télomérique
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IV-3-5 Vieillissement et
Cancer
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IV-4
VIEILLISSEMENT, CODE GENETIQUE ET SYNTHÈSE
PROTÉIQUE
GÉNÉRALEMENT, le
vieillissement se solde par des sous expressions, liées
à un déficit de synthèse ou de maturation
transcriptionnelle (ARNm)
En effet, compte tenu des modifications de
l’expression génique, il est évident que la
synthèse des protéines correspondantes est
altérée ; avec :
- soit des modifications qualitatives de la séquence des protéines correspondant aux gènes ayant subi une mutagénèse somatique
- soit une modification quantitative de l’expression (exemple de la SOD, etc)
MAIS la synthèse protéique peut
également être altérée à
l’étape traductionnelle par l’apparition de
viciations du mécanisme ribosomal. C’est
fréquemment les facteurs associés à la
traduction, tel EF1 (voir l’illustration qui suit), qui sont
modifiés, provoquant une baisse de rendement traductuionnel,
alors que la concentration des autres ARNm n’est que peu
modifiée.
 |
ENFIN, si le vieillissement aboutit
surtout à des déficits d’expression, on pouvait a
contrario se demander si certains gènes ne pouvaient
être surexprimés au cours du veiillissement,
représentant alors de véritables marqueurs de
l’avance en âge.
A ce jour rien de tel n’a pu être mis en évidence,
même si il existe quelques protéines surexprimées
avec le vieillissement. C’est le cas du T-Kininogène
(mais pas chez l’homme), ou de la fibronectine (voir
figures).
Ces molécules n’ont finalement pas comblé les
espoirs momentanément mis en elles.
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La fibronectine augmente bien avec l’avance en âge,
mais uniquement chez des PA sélectionnées et
vieillissant avec succès (est il alors utile de doser la
fibronectine ?). Inversement la fibronectine chute très
rapidement chez le vieillard malade.
En fait la fibronectine représente alors un marqueur de
dénutrition, au même titre que l’albumine mais sans
être plus sensible que cette dernière.
L’intérêt de la fibronectine en gérontologie
s’avère donc très restreint.
V-1
VIEILLISSEMENT ET
MEMBRANES
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Pour plus d’information se reporter
ultérieurement à l’enseignement spécifique
contenu dans le cours Vieillissement, récepteurs et
“stimulus-coupling”
V-2
VIEILLISSEMENT
MITOCHONDRIAL
Par sa chaîne de phosphorylation oxydative, et en gérant
la majorité du métabolisme intermédiaire et le
cycle de KREBS pour produire de l’ATP, molécule de
réserve énergétique par excellence, la
mitochondrie est l’organite cellulaire le plus producteur de
radicaux libres (voir un chapitre suivant). Fort heureusement, la
mitochondrioe possède sa propre superoxyde dismutase (SOD)
DIMINUTION DES PHOSPHOLIPIDES DE MEMBRANE ET DU
CHOLESTEROL
(Ruggiero-1992) : La membrane mitochondriale, compte tenu du nombre
d’entites protéiques fonctionnelles présentes, est
naturellement moins stable que la plupart des autres membranes. Une
diminution accrue des phospholipides de la bicouche membranaire avec
le vieillissement aggrave la fragilité mitochondriale.
DIMINUTION DES ENTITES F0 et F1. Ces entités de la
membrane mitochondriale interne ont un rôle essentiel dans
l’utilisation du gradient de protons (H+) qui se
crée entre les deux versants de la membrane interne
mitiochondriale par transfert actif des protons dans un sytème
de chaîne de phosphorylation oxydative qui gère de
façon ménagée la production de protons issus du
cycle de Krebs. L’énergie accumulée par le
gradient de proton est utilisé par les entités F1 et F0
pour produire de l’ATP. La réduction numérique des
entités F0 et F1 ne peut que diminuer la capacité de la
mitochondries à produire de L’ATP (moins bonnes
capacités energétiques potentielles avec le
vieillissement)
TRANSFERT PASSIF DE H+ et DIMINUTION DU GRADIENT
ELECTRO-CHIMIQUE (Asano et Coll -1992, 1997). La fragilité de
la membrane mitochondriale interne (voir plus haut) entra^ne une
rétrodiffusion passive du proton, et par voie de
conséquences, un affaissement de la différence de
potentiel générée par le gradient actif de
proton. C’est une raison supplémentaire pour que les
capacités fonctionnelles de la mitochondrie soient
diminuées
MUTAGENESE DE L’ADN MITOCHONDRIAL (Guerrieri et Coll -
1992). La mitochondrie, en fait bactérie
dégénérée et devenue saprophyte des
cellules eucaryotes, possède son propre génome : un
chromosome circulaire analogue à un ADN chromosomique
bactérien. Sous l’effet des radicaux libres, la
mutagénèse somatique de la mitochondrie est
considérable. La production de radicaux libres par la
mitochondrie provoque aussi un risque de mutagénèse
somatique au niveau de la ADN nucléaire, ainsi la
dénaturation des autres constituants cellulaires (peroxydation
lipidique des membranes, dénaturation protéique,
etc)
Le processus aboutit à
un vieillissement mitochondrial auto entretenu connu sous le vocable
de “théorie
OXPHOS”
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Le problème de la
transmission maternelle du vieillissement
mitochondrial
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VI
- THEORIES DU
VIEILLISSEMENT
VI-1
HYPOTHESES NUTRITIONNELLES ET PAR
CARENCES
VI-1-1 CARENCES
EN MICRONUTRIMENTS :
EN
OLIGOELEMENTS (ZINC) ET EN VITAMINES
De nombreux micronutriments sont au dessous
des apports recommandés chez la PA. Il n’est pas question
de fournir ici un descriptif détaillé ; par contre,
notons qu’il n’y a presque jamais de carences en
vitamine A
Parmi les oligoéléments minéraux, le zinc
mérite un descriptif particulier. Il occupe une place à
part, compte tenu des actions multiples de cet élément
métallique. Ses propriétés essentielles sont
liées aux capacités du zinc à se chélater
avec d’autres molécules. le Zn participe à
l’architecture moléculaire tridimensionnelle, donc
à la fonctionnalité cellulaire. C’est
particulièrement la cas pour les protéines à
doigt à zinc dont une majorité représente
des récepteurs nucléaires agissant comme facteurs de
transrégulation, c’est à dire comme
molécules contrôlant et modulant l’expression
génique. Le récepteur à l’acide
rétinoïque et/ou à la vitamine D fournit un
exemple typique. Mais il faut savoir que ces facteurs de
transrégulation sont très nombreux : ne pas oublier que
la totalité des récepteurs aux stéroïdes
(gluco et minéralocorticoïdes, hormones sexuelles)
possèdent des doigts à zinc.
Il est donc logique que les carences en Zinc, particulièrement
fréquentes chez la PA, diminuent la trophicité et la
fonctionnalité globale tissulaire. Le zinc intervient dans la
plupart des métabolisme, le processus de défense et
immunitaires, mais également dans les mécanismes de
réparation et de régénération tissulaire,
ainsi que comme co-facteur de nombreuses activités
enzymatiques, en particulier en enzymologie digestive.
Le calcium est à la fois largement représenté
dans l’organisme (compartiment osseux) mais également
actif dans de très nombreuses cellules à des doses
micro-molaires. Avec le vieillissement, la fixation du calcium est
moindre (voir les cours sur les facteurs de
l’ostéoporose). Les schémas
présentés dans ce document montrent aussi
qu’avec le vieillissement les capacités
d’absorbtion intestinale du calcium sont significativement
diminuées. Le contrôle de l’absoption du
calcium est complexe. Une des voies est conditionnée par la
vitamine D, elle même en carence fréquente chez la
PA
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Le Problème du Calcium
(qui n'est pas un micronutriments, mais dont le rôle de facteur de signalisation intra cellulaire impose ce rapprochement)
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VI-1-2 RESTRICTION
CALORIQUE ET ACCROISSEMENT DE LA LONGEVITE
Description
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Les mécanismes suspectés :
- ROLE DE LA RESTRICTION CALORIQUE PER SE, PLUS QUE ROLE D’UN NUTRIMENT SPECIFIQUE
- PAS DE VARIATIONS METABOLIQUES SUR LA MASSE MAIGRE
- AUGMENTATION DE SYNTHESE PROTEIQUE (malgré une diminution de IGF1)
- PRESERVATION DE LA FLUIDITE MEMBRANAIRE
- DIMINUTION DES DOMMAGES OXYDATIFS
- DIMINUTION DES PROMOTEURS ET CARCINOGENES
- AUGMENTATION DE LA REPARATION DE L’ADN
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La restriction alimentaire améliore la
réponse des récepteurs aux hormones et aux facteurs de
croissance.
L’exemple ci dessous montre clairement que le sytème
à Dopamine du striatum du rat âgé de 24 mois en
restriction alimentaire est peu différent de celui
observé chez des rats jeunes de 4 mois. Le nombre de
recepteurs n’a pratiquement pas diminué.
L’affinité hormone/récepteur (mesuré par la
pente de la droite) est même sensiblement
amélioré.
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NB :
La représentation de Scatchard, permettant
d’interpreter très facilement les variations
d’affinité et numériques des liaisons
hormone/récepteur sera détaillée dans
d’autres cours (receptologie, stimulus coupling et
vieillissement)
VI-2
HYPOTHESE DU CUMUL DES
ERREURS
Sommation des agressions et
altérationss progressives des réactions biochimiques
cellulaires physiologiques, ainsi que des mécanismes de
réparation
VI-2-1
LA GLYCATION (Réactions de Maillard)
Dans tous les tissus et tout
particulièrement dans le rein, les lames basales
s'épaississent avec l’avance en âge. Des
modifications structurales très semblables apparaissent au
cours de la plupart des diabètes, ce qui explique que le
diabète (même équilibré) provoque toujours
un vieillissement prématuré . Cet épaississement
des lames basales provoque des insuffisances fonctionnelles : au
très grand âge on retrouve toujours un certain
degré d’insuffisance rénale.
Les changements qualitatifs et quantitatifs
des lames basales avec le vieillissement sont complexes mais une
réaction importante doit être décrite car
responsable de l’essentiel des atteintes observées : il
s’agit de la glycation, ou réaction de Maillard.
La réaction de Maillard a d’abord interessé
l’industrie alimentaire : elle correspond au brunissement des
denrées alimentaires au cours du temps. Cette réaction
qui s’effectue spontanément, car elle ne nécessite
pas d’énergie, explique une grande part du vieillissement
extra-cellulaire (au même titre que nous avions abordé
par les modifications oncogéniques le vieillissement
intracellulaire au travers de la théorie de Hayflick).
La réaction de Glycation est
présentée sur la page suivante. Elle se produit entre
des sucres réducteurs, comme le glucose, et des fonctions
amines (souvent la lysine). Elle aboutit d’abord à la
formation d’une base de schiff (encore réversible) puis
à un produit d’Amadori qui conduit
irréversiblement à des composés polycycliques
reliant plusieurs chaînes peptidiques .
Le collagène est particulièrement sensible à ces
pontages. Ce processus aboutit à la fibrose de la plupart des
tissus. Deux exemples sont particulièrement frappants
:
- la cataracte : c’est une glycation qui en pontant les fibres du cristallin le rende opaque.
- l’artériosclérose : le pontage des fibres de collagène durcit la paroi des vaisseaux, en association avec le dépot de sels de calcium (voir le rôle des petits peptides de l’élastine).
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VI-2-2
LES RADICAUX LIBRES
VI-1-2-1
LES MECANISMES CHIMIQUES
Comme nous l’avons suggéré
dans l’introduction, tout être vivant ne peut vivre que
dans un système thermodynamique ouvert sur
l’environnement. C’est dans l’environnement qu’il
puise l’oxygène nécessaire aux réactions du
métabolisme intermédiaire (en particulier dans la
matrice mitochondriale) qui lui permettent de convertir et/ou
emmagaziner l’énergie requise à son organisation
et à son fonctionnement (autoassemblage, autoajustement,
autorégulation), à partir des nutriments
ingérés.
Mais simultanément toutes les réactions
d’activation réductrice de l’oxygène sont
génératrices de radicaux libres (plus
généralement, espèces activées de
l’oxygène = EAO) dont la durée de vie est
très courte, mais qui pourtant ont des capacités
aggressives redoutables sur les structures cellulaires (voir pages
qui suivent).
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Un cruel dilemme, face au mythe
de Faust : vouloir se protéger, en particulier des
facteurs toxiques et des radicaux libres, en se fermant du monde
environnant... en bref “faire sa bulle” pour
l’acquisition d’une vie éternelle... Mais alors
impérativement mourir par défaut d’oxygène
et des apports caloriques nutritionnels nécessaires à
la vie !
En conclusion : l’approche thermodynamique nous apprend
que la vie biologique ne sera jamais éternelle. Par voie de
conséquence, elle nous apprend aussi que le meilleur secret de
la longévité et/ou du vieillissement avec succès
est encore de gérer au mieux l’ensemble des facteurs
d’environnement, plus particulièrement de limiter le
risque de cumul d’erreurs et d’agressions, faute de pouvoir
réellement choisir son patrimoine génétique !
... La biologie rejoint les conclusions démographiques et la
première courbe (survie) présentée.
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VI-1-2-2 PROPRIETES ET RÔLES
DES RADICAUX LIBRES
Voir l’excellente revue qui a
été produite par les Laboratoires et la Fondation
Ipsen, dont nous reproduisons ci-dessous quelques
pages
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VI-3
HYPOTHESE GENETIQUE : VIEILLISSEMENT
PROGRAMMÉ
VI-3-1
LA LONGEVITE, une spécificité
d’espèce
Nous ne développerons pas davantage dans ce
cours les connaissance actuelles de l’impact du patrimoine
génétique sur la longévité et le
vieillissement. Le domaine est très complexe, difficile
à aborder en quelques lignes.
Nous dirons simplement :
- Le simple bon sens démontre l’importance de la programmation génétique : la souris, le rat, l’éléphant, l’homme ou la drosophile... nous avons tous une spécificité intrinsèque d’espèce, fatalement contenue dans notre patrimoine génétique, et qui conditionne la longévité, dans une fourchette statistique prédéterminée.
- Certains gènes sont directement impliqués dans la longévité. C’est en particulier le cas pour le gène de la télomérase (voir chapitres antérieurs). La fonctionnalité de la télomérase conditionne largement les relations entre longévité (immortalisation), vieillissement et cancer. D’autres gènes sont fortement suspectés, en particulier ceux qui gèrent l’ensemble des cycles cellulaires, ainsi que ceux gérant les mécanismes de condensation/décondensation de la chromatine des noyaux cellulaires
- Plus globalement la spécifité de longévité des espèces est à rechercher dans une expression multiparamétrique des gènes, tenant compte de la qualité intrinsèque des protéines synthétisées mais également du positionnement et des interactivités possibles des gènes, en fonction de l’organisation chromosomique.
VI-3-2
SENESCENCE ET APOPTOSE
LA
MORT CELLULAIRE
PROGRAMMEE
Voir eventuellement des cours
spécialisés...
L’apoptose, ou mort cellulaire
programmée, est une propriété des cellules
vivantes qui n’est pas spécifique au vieillissement.
La particularité essentielle de
l’apoptose réside dans une destruction organisée
de l’interieur de la cellule, avant même que la membrane
périphérique ne se rompe.
L’apoptose est gérée par de nombreuses enzymes
intracellulaires dont la plus grande famille est constituée
par les caspases.
Le signal d’information apoptotique, géré par les
caspases, peut provenir de l’extérieur mais
également de la cellule elle-même (en particulier
anomalie sur l’ADN).
Dès que le signal apoptotique est donné, après
une brève situation où la cellule a encore une
possibilité de retour, la machinerie cellulaire
s’autodétruit avec, en particulier, des cassures de
l’ADN en petits fragments de même taille
(échelles).
Même morphologiquement, et sous le microscope, l’apoptose
est reconnaissable, très différente de la
nécrose.
L’apoptose est surtout embryonnaire. Elle
est largement utilisée dans les premières phases du
développement pour effectuer les remodelages
nécessaires (formation des doigts, séparation du radius
et du cubitus, cloisonnement oro-nasal, coeur, perte des
vertèbres caudales, etc).
Mais l’apoptose constitue
également une part intrinsèque des mécanismes de
défense :
- Au cours de nombreux processus inflammatoires. Lorsque la cellule meurt par apoptose, elle dégénère au sein de sa propre membrane. Elle peut ainsi être reconnue par les cellules “scavenger” (histiocyte macrophage, polynucléaires) qui la phagocytent et la font disparaitre sans libération du contenu (qui pourrait être reconnu comme étranger, donc représenter une facteur surajouté et d’amplification du phénomène inflammatoire ; c’est ce qui se passe dans les destruction tissulaires par nécrose).
- Au cours des processus néoplasiques. Lorsque les réparases n’ont pu restaurer l’intégrité du genome les cellules anormales sont éliminées par apoptose (évitant la majorité des cancérisations). Dans ce mécanisme, la famille de la P53 (“gardienne du génome”) joue un rôle privilégié. Nous l’avons déja vu avec la théorie de Hayflick, la P53 est progressivement déficitaire avec le vieillissement. C’est également le cas pour d’autres molécules anti-oncogènes
P53 : GARDIENNE DU
GENOME
Contrôle des cycles cellulaires et de
l’apoptose
La P53 une place privilégiée. Comme nous
l’avons déjà vu, elle active la P21 qui vient
alors bloquer la progression en phase G1 en inhibant CDK/Cycline G1
et en empêchant le franchissement du point R. La P21 vient
aussi inactiver l’interaction du PCNA avec la polymérase
¶, bloquant ainsi la phase S. Simultanément, la P53 augmente
la formation de la protéine Gadd45 et facilite la constitution
d’hétérodimères Gadd45/PCNA qui sont
impliqués dans l’activation des mécanismes de
réparation de l’ADN. Enfin dans les cas de forte
surexpression la P53 va pouvoir déclencher l’apoptose
via le gène bax (voir aussi le prochain
paragraphe)
A ce titre, la protéine P53 porte bien le non de
gardienne du génome. En effet elle est
particulièrement suractivée si des lésions
apparaissent sur l’ADN, qu’il s’agisse de
lésions spontanées liées à des
défauts d’appariement, ou qu’il s’agisse de
lésions induites par des agents mutagènes (Rayons, UV,
drogues diverse...). Dans les 2 cas les effets de la P53 concourent
à protéger les cellules. En effet, la P53 :
- bloque d’abord au point de restriction en G1
- bloque la réplication du DNA (deuxième sécurité)
- facilite alors simultanément la réparation
- enfin si la surexpression se prolonge, la P53 pourra supprimer par apoptose les cellules dont l’ADN est trop endommagé.
Nous voyons bien que l’ensemble des protéines
oncogéniques impliquées dans le contrôle du cycle
cellulaire ont un rôle très subtil de modulation. La
plupart ont une action positive dans la cascade oncogénique.
Mais certaines ont bien valeur
d’antioncogènes. C’est le cas de la
P53 et de RB qui méritent à ce titre une place à
part dans le contrôle de la prolifération.
Bien évidemment, on conçoit que toute mutation de ces
facteurs puisse générer un dysfonctionnement de la
prolifération et un risque tumorigène, et au
delà, de cancer. Les mutations de P53 et RB sont
d’ailleurs retrouvées dans un très grand nombre de
tumeurs.
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CYCLE CELLULAIRE ET
APOPTOSE
L'apoptose (ou mort cellulaire programmée)
est souvent l'aboutissement d'une mitose inachevée ou d'une
mitose ayant débuté dans des conditions
inappropriées (ex : insuffisance en facteurs de
croissance).
L’apoptose est également un mécanisme
impliqué dans la sénescence cellulaire (nous en
reparlerons dans d’autres cours).
Nous ne décrirons pas le mécanisme
détaillé de l’apoptose, renvoyant
l’étudiant au cours de biologie cellulaire.
Mais le mécanisme apoptotique concerne tout
particulièrement les étapes embryologiques et nous
avons cité de nombreux exemple de remodelage tissulaire par
apoptose : au niveau du cloisonnement de l’oreillette, au
cours de l’ouverture de la cavité nasale primitive, lors
de l’involution différentielle des canaux de Wolff et de
Muller, mais surtout le modelage de la palette et la formation des
doigts.
Au plan intracellulaire l’apoptose est
sous la dépendance de plusieurs protéines et de leurs
gènes correspondants.
(planche
90)
On peut les classer en facteurs apoptotiques ou au contraire
antiapoptotiques.
Le gène bcl2 (et son homologue ced-9 chez des
animaux plus inférieurs) est le prototype du facteur
protecteur. Au contraire le gène Bax est
générateur d’apoptose.
Le mécanisme d’action est typique de la modulation
obtenue par la constitution d’hétérodimères
ou d’homodimères entre les produits de ces gènes.
L’hétérodimère bcl2/bax, normalement
produit de façon majoritaire est par lui même
protecteur.
Mais un surexpression de bcl2 aboutit à la formation d’un
excès de l’homodimère bcl2/bcl2 qui est
répresseur de l’apoptose. Inversement un excès
de surexpression de bax se traduit par la surproduction de
l’homodimère bax/bax, inducteur de l’apoptose
en déclenchant la cascade hydrolasique spécifique de la
destruction nucléaire et du DNA.
Bien entendu d’autres gènes sont
impliqués dans le contrôle de l’apoptose.
C’est en particulier le cas de BAG-1 (antiapoptotique) ou Bak,
Bad, Ced 3 et 4 (apoptotiques). Le cas des gènes bcl est
intéressant car dans certain cas ces gènes peuvent
être soumis à un épissage alternatif modulateur
d’apoptose. En effet la forme longue (bcl-Xl) possède une
action antiapoptotique ; inversement la forme courte (bcl-Xc) est
apoptotique.
Enfin, nous l’avons déjà vu, la P53 est un
facteur intracytoplasmique de déclenchement possible de
l’apoptose si des lésions majeures de l’ADN
surviennent.
Les différents facteurs de contrôle intracellulaire de
l’apoptose sont soumis à un contrôle
extracellulaire expliquant l’entrée ou non en apoptose en
fonction des conditions d’environnement. C’est ainsi que de
nombreux facteurs de croissance sont antiapoptotiques. C’est
particulièrement le cas des facteurs neurotrophiques
protégeant les neurones de la mort cellulaire
programmée (NGF, BDNF, CNTF).
Inversement d’autres facteurs sont apoptotiques. Mêmes
s’il sont encore mal connus, ce sont eux qui déclenchent
la mort cellulaire programmée au cours des épisodes
embryonnaires.
De même, au plan immunologique, la sécrétion
de la protéine Fas L, via son récepteur membranaire,
pourra générer la mort des lymphocytes T.
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VII
- THEORIES DU VIEILLISSEMENT
UNE VISION UNICISTE
LE VIEILLISSEMENT CELLULAIRE
EST MULTIPARAMETRIQUE, LES DIFFERENTES THEORIES NE SONT
NULLEMENT EXCLUSIVES...
LES CONCEPTS RECENTS :
Théorie thermodynamique du vieillissement :
Gestion fractale du niveau d’energie libre et de
cohérence des systèmes biologiques
Remacle et coll (Namur) :
études sur le fibroblaste
Nous avons vu, avec la théorie de Hayflick
(page 24), que le fibroblaste en culture exprime 7 phénotypes
différents au cours des divisions cellulaires successives. Les
cellules étant alors dans un milieu protégé (la
boite de culture) et constant, c’est bien la preuve d’une
programmation purement génétique de
l’évolution et du vieillissement d’un clone
cellulaire (théorie
génétique du
vieillissement).
Inversement , l’aggression exogène des cellules par des
agents générateurs de radicaux libres
(l’éthanol, ou des esthers de phorbol) provoque une
modification de l’expression naturelle phénotypique. Voir
par exemple, ci-dessous, l’effet d’une dose unique
d’alcoo sur les pourcentages relatifs des phénotypes I
à III comparés à des cellules controles non
stressées par
l’ethanol.
C’est alors la preuve
que des facteurs exogènes peuvent grandement modifier le
devenir et le vieillissement cellulaire (théorie stochastique
du vieillissement)
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L’impact des facteurs d’environnement
sur l’évolution phénotypique et le vieillissement
de la culture est encore plus net si les cellules sont soumises
à des stress itératifs exogènes,
confirmant bien la
théorie stochastique du cumul des erreurs.
Six phénotypes ont été représentés
(a à e) pour 2 doses différentes d’éthanol
(tableau de droite et de gauche) et des délais unitaires
d’exposition différents. Il est clair que certains
pénotypes se surexpriment avec le temps et les passages
successifs, alors que d’autres tendrent à
disparaitre.
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L’équipe de Remacle et Coll, en
collaboration avec l’école de Prigogine (prix Nobel de
mathématiques pour la théorie fractale et des
catastrophe, et sa généralisation aux sytèmes
universels) a alors modélisé le système en
tenant compte des grandes réactions
d’oxydo-réduction du métabolisme cellulaire
impliquant la production de radicaux libres.
Il est interessant de constater que le modèle
mathématique se rapproche de l’observation
biologique.
Tout se passe comme si le système, au pro-rata de la
production radicalaire, tendait à un équilibre
stationnaire.
Mais le système est métastable et peut atteidre une
limite d’équilibre. Si elle vient à être
dépassée, une situation transitionnelle apparaît,
et le système s’achemine vers un état dispersif
avec surproduction de radicaux libres .
Dès lors le système peut à nouveau se stabiliser
à une niveau d’énergie libre inférieur
à la situation précédente, ...ou bien le
système n’est plus compatible avec un nouvel
équilibre. De cascade en cascade, ces états
transitionnels réduisent le niveau d’énergie libre
au profit d’une augmentation de l’entropie du
sytème.
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Modélisation des principales
réactions productrices de radicaux
libres...
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Exemple de sytème transitionnel :
Ici, le cas de la glutathion peroxydase.
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Même s'il ne
s'agit que d'une approche conceptuelle, cette
hypothèse transitionnelle du vieillissement
cellulaire mérite réflexion. |
VIII
- VIEILLISSEMENT CELLULAIRE : CONCLUSIONS & PERSPECTIVES
VIII
-1 REALITES, RÈVES et/ou UTOPIES
?
DES THERAPEUTIQUES DU VIEILLISSEMENT ?
A CE JOUR, NE PAS OUBLIER LE SCHEMA SUIVANT :
VIEILLISSEMENT INTRINSEQUE
·‚
VIEILLISSEMENT EXTRINSEQUE
Mais, QUID DE LA THERAPIE GENIQUE ?
L’enjeu US à l’aube du 21e siècle :Du vieillissement avec succés (prévention +++, facteurs environnementaux)
> Prolonger la durée de vie (manipulation du gène de la télomérase, des gènes d’enzymes du type SOD, etc...)
VIII
-2 UN PRAGMATISME
IMMEDIAT
q
GERER LA DESADAPTATION
AUX CONDITIONS ENVIRONNEMENTALES
= GERER LA PERTE D’AUTONOMIE
- Tenir compte de la “FATIGABILITE” organique et fonctionnelle
- Tenir compte de la “DÉSADAPTATION AU STRESS”
EN EFFET, Il est largement possible
d’améliorer :
- Les CONDITIONS NUTRITIONNELLES (éviter les dénutritions),
- La PLASTICITÉ NEURONALE et la CAPACITÉ MÉMOIRE (ateliers mémoires)
- La SARCOPENIE (entrainement à l’effort)>>> Rôle +++ sur la perte d’autonomie Physique et Psychique (le relationnel)>>> Savoir EVALUER
>>> VIGILANCE dans les situations de “CAP”
>>> REHABILITATION
q
DE LA GESTION DE LA PERTE D’AUTONOMIE > LA RECONNAISSANCE
PRECOCE ET LA GESTION DE LA FRAGILITÉ
Mieux connaitre la “FRAILTY” = VULNÉRABILITÉ
PRÉVENTION active, primaire et secondaire
q
AU PLAN
FONDAMENTAL, mieux comprendre les
mécanismes du vieillissement, pour
:
- Rechercher des MARQUEURS FINS ET PRECOCES du vieillissement
= marqueurs de TROPHICITE (donc liés au développment)
- Modifier les DEFICITS DU DEVELOPPEMENT et la labilité trophique
> Un pari engagé par certains
