Groupe de Recherches sur la Trophicité et la Biologie du Vieillissement (G.R.T.V.)
Laboratoire d’Histologie - Faculté de médecine de Nice
et Centre de Gérontologie Clinique, CHU de Nice


I INTRODUCTION

II VIEILLISSEMENT DES EPITHELIUMS DIGESTIFS

II - 1 VIEILLISSEMENT GASTRIQUE

II - 2 VIEILLISSEMENT DU PANCREAS EXOCRINE

II - 3 VIEILLISSEMENT DE L'INTESTIN GRÊLE

III CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

IV REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

II VIEILLISSEMENT DES EPITHELIUMS DIGESTIFS

Les épithéliums digestifs possèdent une remarquable capacité de renouvellement (22-24). De ce fait, ils sont capables de s’adapter et de longtemps compenser leur propre vieillissement (20). Ainsi, le vieillissement intrinsèque de l’estomac ou de l’intestin grêle est moins important que celui d’autres organes (3). Cette notion se vérifie tout autant que des phénomènes intercurrents ne viennent pas déséquilibrer le contrôle trophique naturel. Par contre, les états de dénutrition, autant comme cause que comme conséquence, viennent aggraver, ou révéler, le vieillissement digestif, en particulier celui du pancréas exocrine (3, 25-27).

II - 1 VIEILLISSEMENT GASTRIQUE

Le vieillissement de la muqueuse gastrique a été peu étudié chez l’animal, encore moins chez l’homme et les données sont souvent anciennes. Une atrophie partielle de la muqueuse est souvent retrouvée à l’observation endoscopique. Cette atrophie explique la diminution de la capacité sécrétoire gastrique en conditions basales chez la Personne Âgée, avec une élévation progressive du pH gastrique à partir de la 40eme année (28, 29).
Mais l’affaissement des capacités sécrétoires gastriques est souvent modifié par des pathologies intercurrentes. On sait en effet que les cas d’ulcères augmentent avec l’âge. L’ulcère de la Personne Âgée est souvent de symptomatologie larvée, uniquement révélé par une complication majeure (30-32). D’ailleurs, un ulcère méconnu semble souvent la cause d’un état anorexique chez la Personne Âgée, aggravant le risque de dénutrition ; inversement, les états de dénutrition favorisent la prévalence de l’ulcère (8).
De même, les lésions de gastrite chronique augmentent avec l’âge et sont un facteur majeur de maldigestion, par l’hypochlorhydrie induite (33-37). Facilitant aussi l’anorexie, la gastrite aggrave le risque de dénutrition. Plus que les formes strictement localisées au fundus gastrique (type A), avec une composante auto-immune (maladie de Biermer, déficience en facteur intrinsèque et avitaminose B12), ce sont surtout les formes de type B ou AB, plus ou moins étendues à partir d’une localisation antrale initiale, qui sont les plus fréquentes. Dans tous les cas, la gastrite atrophique est un facteur augmentant le risque d’avitaminose B12 chez le patient âgé ; à la fois par diminution de la libération de la vitamine B12 liée aux protéines alimentaires, mais aussi par un risque de sur-consommation de la vitamine B12 liée à une prolifération bactérienne accrue en milieu gastrique plus alcalin (38).
Nous avons pu nous même confirmer les conséquences de la gastrite atrophique chez des patients âgés hospitalisés (étendue : 81-97 ans ; n=20 ; critères d’exclusion : découverte d’un ulcère gastro-duodénal, pathologie aiguë ou chronique évolutive, cancer, antécédents chirurgicaux gastro-duodénaux, MMS<20) pour lesquels une endoscopie digestive haute avait été demandée devant un tableau d’anorexie majeure, des troubles dyspeptiques et un amaigrissement récent. Nous avons alors pu objectiver une relation inverse entre le taux d’albumine (donc avec le niveau de dénutrition), et la gravité de l’atteinte gastritique (évaluée de 0 à 4 selon la classification de Whitehead) sur les prélèvements biopsiques (figure 1A).

Figure 1 : (A) Les concentrations en albumine sont d’autant plus basses que les patients ont un score élevé de gastrite. (B) Le niveau d’apoptose est significativement supérieur chez les patients dénutris, laissant supposer que l’équilibre trophique de la muqueuse est alors plus précaire, ce qui confirme l’observation de la figure A.

Chez ces mêmes patients, nous avons pu constater que la mort cellulaire programmée (apoptose, mesurée par la technique TUNEL) était plus importante, au niveau de l’épithélium cryptique superficiel de la muqueuse antro-pylorique, chez les sujets dénutris (albumine < 32g/l) (figure 1B).
Enfin nous avons également pu observer, pour ce même groupe de patients, que le niveau d’apoptose, ainsi que le score de gastrite, étaient significativement plus importants lorsque un syndrome inflammatoire (avec une protéine C réactive > 20 mg/l) était associé.
Ces résultats mériteraient d’être confirmés sur un nombre plus important de cas. Néanmoins, ils confirment bien la littérature et les relations entre dénutrition, anorexie et atteinte gastritique.

Il est désormais bien acquis depuis les premiers travaux (39,40) que l’infestation par l’hélicobacter pylori est largement incriminée dans la genèse de la gastrite et l’apparition de la maladie ulcéreuse. Avec l’âge, la composante purement inflammatoire s’estompe et les infiltrats sont très souvent quiescents. Ce sont alors des signes dystrophiques polymorphes qui viennent dominer le tableau, objectivant des déficits majeurs dans les mécanismes normaux de prolifération et de différenciation de l’épithélium. Plus encore que chez l’adulte la classification histopathologique de Sydney (41) est sûrement très utile pour évaluer plus finement l’atteinte de la muqueuse chez la personne âgée. Dans le groupe de patients précédemment décrits, la recherche de hélicobacter pylori (test à l’uréase et coloration sur lame) était positive dans 30% des cas mais aucune corrélation n’a pu être établie, ni avec la gravité du stade de gastrite, ni avec le niveau de dénutrition. Par contre, des travaux récents (42) montrent que l’hélicobacter aggrave la perte d’hydrophobicité de la surface gastrique normalement observée avec l’avance en âge. Cette synergie d’action est proposée pour expliquer la prévalence de l’ulcère chez la personne âgée, avec un risque accru de iatrogénie lié aux AINS (42, 43).

S’il est facile de comprendre le rôle aggravant joué par l’hélicobacter ou par tout facteur exogène d’agression (AINS par exemple) sur une muqueuse vieillissante, il est par contre plus difficile de cerner les causes du vieillissement intrinsèque de la muqueuse gastrique. Nous avions formulé des hypothèses physiopathologiques à partir d’études sur des biopsies endoscopiques de muqueuses gastriques incubées in vitro (44). Elles sont toujours d’actualité. Brièvement :

1) La composante mitochondriale des cellules pariétales (responsables du transfert du proton et de l’acidité gastrique) diminue significativement. Ce déficit mitochondrial peut en partie expliquer la baisse du débit acide par la perte partielle des capacités énergétiques (production d’ATP) des cellules pariétales.

2) La prolifération cellulaire n’est plus corrélée au niveau d’atteinte atrophique de la muqueuse : la réponse adaptative de réparation tissulaire est donc affaissée.

3) Il est bien connu que les prostaglandines (série E) sont impliquées dans les mécanismes de cytoprotection de la muqueuse gastrique (45). Chez la Personne Âgée, malgré un relargage immédiat de PG-E qui peut être accru sous stimulation pharmacologique de biopsies in vitro, les taux de prostaglandines tissulaires restent bas dans la muqueuse. La cytoprotection adaptative est donc moindre que chez l’adulte (46, 47, 48). Les causes de ce phénomène restent inexpliquées. Il serait probablement intéressant d’étudier l’expression relative des cyclo-oxygénases, la COX 1 étant constitutivement exprimée, et la COX-2 étant induite par de nombreux facteurs inflammatoires ou de stress, mais aussi par l’EGF (voir plus loin). L’action pharmacologique différentielle des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 mériterait des études comparatives entre des groupes de patients jeunes et très âgés (49).

4) Par rapport à des sujets adultes sains et à jeun observés dans les mêmes conditions, les cellules pariétales de la Personne Âgée sont souvent en état de stimulation (43). Il s’agit d’un état d’hypersensibilité de la cellule, phénomène déjà décrit dans la maladie ulcéreuse de l’adulte (50).

5) Les cellules principales (elles sécrètent la pepsine mais aussi une lipase acide (51, 52), enzyme qui prépare l’hydrolyse des triglycérides par la lipase pancréatique) sont également altérées. Elles sont moins nombreuses ; leur capacité sécrétoire est fortement diminuée (44) et inversement corrélée à l’âge des sujets. Cette constatation corrobore l’opinion d’autres auteurs et démontre bien la diminution des capacités fonctionnelles avec l’âge et la notion de “fatigabilité” de la réponse cellulaire comme certains, et nous mêmes, l’avons déjà suggéré pour d’autres fonctions physiologiques (53, 54).

Cette déficience des mécanismes de renouvellement et de cytoprotection de la muqueuse gastrique avec l’avance en âge est à rapprocher d’études sur les hormones gastro-entéro-pancréatiques (GEP) ou de nos connaissances plus récentes sur les facteurs de croissance.
En effet d’autres travaux ont montré chez le rat (55) des perturbations importantes du système endocrinien diffus au cours du vieillissement : l’équilibre entre le nombre de cellules G à gastrine et des cellules D à somatostatine est modifié au profit numérique des cellules D. Or le rôle physiologique inhibiteur de la somatostatine, tant sur les mécanismes de sécrétion que sur la prolifération cellulaire des muqueuses digestives est bien connu (56).
En outre, représentant probablement une adaptation, mais insuffisante pour pallier les phénomènes d’atrophie, les activités basales de l’ornithine-décarboxylase et de la tyrosine-kinase sont augmentées chez le rat âgé de 22 mois (57). Par contre la réponse tyrosine-kinase induite par la gastrine est diminuée chez le rat âgé, montrant un déficit des capacités adaptatives à la stimulation.
Les modifications des mécanismes de prolifération/différenciation de la muqueuse gastrique observés au cours du vieillissement sont donc très complexes et même parfois contradictoires.
Nous savons qu’à coté des hormones GEP, les facteurs de croissance sont largement impliqués dans les mécanismes de prolifération, de migration cellulaire, de réparation des atteintes érosives et/ou ulcéreuses des muqueuses digestives. Parmi ces facteurs, le TGF-alpha (transforming growth factor) et l’EGF (epidermal growth factor), avec leur récepteur cellulaire commun (EGFr) ont un rôle essentiel. La figure 2 résume les modes d’action des EGF et du TGF-alpha (58)

Figure 2 : Modèle théorique d’action des EGF et du TGF-alpha sur la trophicité des muqueuses digestives. EGF et TGF-alpha jouent un rôle majeur sur la prolifération et la différenciation des épithéliums digestifs. Ils stimulent également la migration cellulaire (facilitant ainsi le comblement immédiat d’une lésion de l’épithélium), ainsi que le flux micro-capillaire. Le contrôle de la trophicité épithéliale par ces facteurs de croissance est permanente. On peut dire que l’EGF assure la “surveillance” luminale, étant sécrété à distance par les glandes salivaires, les glandes de Brünner, le suc pancréatique et les cellules de Paneth. Le TGF assure au contraire la “surveillance” intrinsèque et paracrine à l’interface entre l’épithélium et le chorion de la lamina propria. Enfin, plus récemment, on a pu mettre en évidence l’expression d’un EGF (HB-EGF) exprimé par les cellules épithéliales elles-mêmes. Il représenterait la première ligne du contrôle trophique de l’épithélium. Dans tous les cas, le contrôle s’exerce via les récepteurs à l’EGF présents sur les cellules épithéliales. Une “up-regulation” pour les EGFr, mais aussi pour les EGF et le TGF-alpha, se produit dès que la muqueuse est agressée et/ou lésée.

L’implication des EGF/TGF et des EGFr au cours du vieillissement est encore mal connue. La découverte d’une tyrosine-kinase (pp55) surexprimée chez le rat âgé dans les cellules mucipares du revêtement de surface cryptique (59), ainsi qu’une surexpression des EGFr (60) pourraient représenter des mécanismes adaptatifs compensatoires aux déficiences de l’équilibre trophique survenant avec l’âge en conditions basales. Par contre, après agression de la muqueuse par instillation de sérum hypertonique intragastrique, la capacité de réponse (activité tyrosine kinase, phosphorylation des EGFr, activité de la phospholipase C, etc) est significativement moins importante chez le rat âgé. Il faut donc admettre que la réponse réparatrice immédiate est diminuée avec l’âge.
Il est intéressant de noter que hélicobacter pylori, par la sécrétion de toxines spécifiques, inhibe la prolifération cellulaire à la marge de la lésion ulcéreuse et antagonise la liaison de l’EGF à son récepteur (61, 62).
On sait également que l’hyperhémie réactionnelle et cytoprotectrice, qui survient après agression expérimentale de la muqueuse gastrique, est diminuée chez le rat âgé. Elle serait la traduction d’une désafférentation neuronale partielle avec perte des terminaison nerveuses perivasculaires (63).
Qu’en est il chez la Personne Âgée ? Des études sur les relations entre la gastrite, les infections par hélicobacter, l’expression des facteurs de croissance, et celle des autres facteurs de signalisation impliqués dans la trophicité des muqueuses gastro-duodénales, sont un champ de recherche prometteur pour la biologie du vieillissement digestif.

II-2 VIEILLISSEMENT DU PANCREAS EXOCRINE :

Au cours de l’exploration fonctionnelle du pancréas par tubage duodénal, sous stimulation par perfusion de sécrétine et de céruleine, nos résultats ont montré chez l’homme âgé (âge moyen de 72 ans, versus un groupe de 36 ans) une chute très significative et parallèle (environ 40%) des débits en bicarbonate, lipase, chymotrypsine et amylase (64). D’autres auteurs (65), en recrutant une population privilégiée de sujets non institutionnalisés et totalement sains, ne retrouvent pas d’insuffisance significative de la fonction pancréatique exocrine. Il convient alors de remarquer que notre étude portait sur des sujets, certes indemnes de toute affection organique digestive, mais recrutés en milieu hospitalier : même si le bilan nutritionnel n’était pas franchement altéré, on ne pouvait éliminer chez ces patients des conditions nutritionnelles précaires. Or la cellule acineuse pancréatique, modèle de référence pour l’étude des mécanismes de synthèse protéique, possède une réponse adaptative excessivement rapide (66). Depuis, nous avons pu vérifier (67), en utilisant un test non invasif explorant la fonction lipasique du pancréas (pancréolauryl-test), que la fonction pancréatique exocrine était particulièrement sensible à l’état nutritionnel de la personne âgée : Une dénutrition sévère peut s’accompagner de signes d’insuffisance pancréatique avec un effondrement, parfois très important, du pancréolauryl test (68). Ces constatations laissent alors supposer qu’un état de dénutrition pourrait induire chez la Personne Âgée une insuffisance pancréatique exocrine fonctionnelle, ou bien que la dénutrition pourrait révéler une insuffisance pancréatique latente, voire une pancréatite chronique sénile dont la réalité organique est encore discutée (69). Confortant le rôle joué par le statut nutritionnel chez la Personne Âgée, il ne faut pas oublier que dans les pays sous-développés, les insuffisances pancréatiques sont toujours liées aux dénutritions protéino-énergétiques majeures (kwashiorkoor et marasme). Par ailleurs, les études de biologie cellulaire ont bien montré que le système lysosomial était sensible à la carence en certains acides aminés, avec induction précoce des mécanismes de micro-autophagosomie (70). Enfin la dégénérescence pancréatique exocrine est pour certains d’origine intra cellulaire : une perturbation des routes des protéines exportables, avec probablement une viciation de la séquestration des enzymes lysosomiales lors de leur adressage spécifique par reconnaissance des radicaux phospho-mannosyl, entraînerait une lyse intra cellulaire des acini pancréatiques (71, 72).
En dehors de conditions sécrétoires basales, il est encore plus important d’évaluer les capacités de réponse sous stimulation, ainsi que les capacités de restauration, totales ou partielles, d’un pancréas vieillissant après un épisode de dénutrition (le rôle joué par la durée de cette dénutrition sur la capacité ultérieure de récupération devrait être également envisagé)

Figure 3 : Variations du contenu amylasique des acini pancréatiques de Rats SD jeunes (3 mois) et âgés (22 mois) aprés 3 jours de jeune, puis réalimentés pendant 1 jour ou 6 jours. Comparaison avec des rats témoins normo-nutris.

Nous avons réalisé ce type d’expérimentation sur des rats respectivement âgés de 3 et 22 mois. Comme le montre la figure 3, un jeune prolongé de 3 jours diminue le contenu amylasique du pancréas jusqu’à des activités excessivement basses chez l’animal âgé. Mais le fait le plus important est la récupération beaucoup plus tardive du contenu enzymatique chez l’animal âgé où la restauration du contenu amylasique n’intervient qu’au 6eme jour. Ce défaut de récupération est bien en faveur d’une fatigabilité fonctionnelle digestive avec le vieillissement.
Ces constatations sont à rapprocher des travaux plus anciens de différents auteurs montrant des modifications morphologiques du pancréas âgé, avec une diminution du nombre de grains de zymogènes, une hétérogénéité de leur contenu granulaire, ainsi qu’un retard à la maturation et à la condensation zymogénique dans la zone trans-golgienne (73). En outre le nombre de récepteurs à la cholecystokinine (CCK) diminue chez le rat âgé et, inversement, on note une augmentation des taux de CCK (74). Nous avons nous même retrouvé des profils de variation des taux de CCK plasmatique très différents chez les rats âgés de 22 mois comparés aux animaux de 3 mois (figure 4). Les taux de CCK sont nettement plus élevés chez les rats témoins âgés et normo-nutris. Les taux de CCK s’élèvent très fortement au cours du jeûne chez le rat de 22 mois. Enfin, comme pour le contenu amylasique des acinis, la restauration de taux normaux est beaucoup plus lente chez le rat âgé que chez l’animal de 3 mois.

Figure 4 : Variations des taux de CCK plasmatique chez des Rats SD jeunes (3 mois) et âgés (22 mois) aprés 3 jours de jeune, puis réalimentés pendant 1 jour ou 6 jours. Comparaison avec des groupes témoins normo-nutris.

D’autres expérimentations nous ont permis de supposer que les cellules acineuses pancréatiques subissent une “désensitisation” des récepteurs à la CCK, provoquant alors une augmentation des taux circulant de CCK, plus particulièrement au cours du jeûne ou d’une dénutrition.

Cette élévation de la CCK a été retrouvée par d’autres auteurs chez l’Homme (75, 76), nous l’avons nous-mêmes observée sur le groupe de 20 patients décrits dans le chapitre précédent (figure 5). Les taux de CCK sont plus élevés chez les patients âgés dénutris et à jeun. Mais surtout, 1 heure après un repas standardisé, les taux de CCK postprandiaux sont significativement plus élevés (x 9 versus x 2.5) chez les patients dénutris, confirmant les travaux d’autres équipes (76).

Figure 5 : Comparaison des taux plasmatiques de CCK à jeûn et après un repas d’épreuve chez des patient agés dénutris ou non dénutris.

Il est donc important de prendre en compte l’ensemble des rôles physiologiques de la CCK.

La CCK agit de façon modulaire et différentielle sur une multitude de fonctions physiologiques. Cette particularité tient à l’existence de plusieurs types de récepteurs (A et B/gastrine), de sites de liaison à affinités variables, mais également à un “processing” intra ou extra cellulaire de la molécule aboutissant à de nombreuses formes (CCK-58 à CCK-4) aux propriétés différentes selon le récepteur et/ou la localisation topographique (77,78)
Les récepteurs de type A (“alimentary”), avec au moins 2 sites d’affinité sont majoritaires dans les épithéliums digestifs. Ils sont responsables de la sécrétion enzymatique pancréatique, de la contraction vésiculaire, d’actions trophiques sur les épithéliums digestifs. Au contraire les récepteurs de type B (“brain”) sont localisés dans le système nerveux central. Les récepteurs de type B ont une affinité plus grande pour les variants courts de la CCK, la CCK-4 se comportant alors comme un neuro-transmetteur.
L’utilisation pharmacologique d’agonistes et d’antagonistes facilite l’interprétation de nombreux rôles de la CCK (79-82). Il existe de nombreux récepteurs de type B dans le tractus digestif, particulièrement dans les couches musculaires (83, 84) ; inversement même si 99% des récepteurs centraux sont de type B, certains sont de type A (77,78). Une interaction compétitive se produit avec certains peptides opioïdes (78, 85) dans les structures nerveuses périphériques. Au niveau central (78) la CCK possède de nombreuses propriétés, et en particulier :
- une modulation des capacités mnésiques (en fonction du type de récepteur reconnu, en fonction des zones cérébrales stimulées, en fonction des formes moléculaires de la CCK)
- une action anxiogène chez l’animal, surtout via la CCK-4( 86,87)
- une modulation des mécanismes dopaminergiques (rôle dans la schizophrénie), ainsi qu’une participation au contrôle de la douleur (modulation en fonction du type de récepteur à CCK reconnu, A ou B, mais aussi µ ou ¶ pour les opioïdes)(78).

Mais la CCK représente surtout un des facteurs de contrôle des ingestas au cours du repas. Comme le montre la figure 6, l’augmentation de la CCK au cours du repas stimule des récepteurs de type A sur des terminaisons du nerf vague dans la région gastro-duodénale. Par voie ascendante le pneumogastrique intègre l’élévation du taux de CCK qui est transmise aux centres supérieurs (zones ventro-médiane de l’hypothalamus). Une élévation locale de la CCK, via des récepteurs de type B, réduit la prise alimentaire par stimulation du centre hypothalamique de la satiété (88-95).
Le schéma de la figure 6 ne représente qu’une simplification didactique. En fait les voies de contrôle de la satiété sont beaucoup plus complexes. Des récepteurs de type A sont aussi impliqués au niveau central. La voie vagale n’est pas exclusive. La voie périphérique passe plutôt par les récepteurs à faible affinité (88, 96-100), etc.
En fait l’action de la CCK sur le contrôle des ingestas demande encore de nombreuses investigations. D’autres peptides sont impliqués comme la bombesine, la somatostatine, la sérotonine, le PYY, l’amyline, le NPY et la galanine, etc (101-104), ainsi que la leptine (voir plus loin). Certains auteurs vont même jusqu’à minimiser le rôle direct de la CCK sur la satiété (105).

Figure 6 : Schéma simplifié du contrôle de la satiété par la CCK au cours du repas. Hypothèse du rôle de la CCK au cours des grandes dénutritions avec le vieillissement

L’augmentation importante des taux de CCK, tant chez l’Homme que chez l’animal âgé, amplifiée par le jeune et la dénutrition nous conduisent à proposer l’hypothèse d’une boucle morbide renforçant l’état de dénutrition (figure 6) : une involution pancréatique partielle au cours du vieillissement, révélée ou aggravée par la dénutrition, provoque un affaissement de la sécrétion pancréatique. En retour, ce déficit enzymatique lève le rétrocontrôle de la cellule à CCK duodénale par le suc pancréatique, expliquant la forte augmentation des taux de CCK avec le vieillissement.
Cette élévation de CCK est alors susceptible de stimuler en permanence le centre de la satiété, et donc de provoquer une anorexie permanente qui va à son tour amplifier l’état de dénutrition.
Cette hypothèse physiopathologique permet de relier l’insuffisance digestive pancréatique, l’anorexie, et la dénutrition. Sachant que la CCK peut aussi, nous l’avons vu, intervenir sur la plainte mnésique, sur le niveau d’anxiété et sur le seuil de douleur, nous sommes alors au coeur du tableau clinique fréquemment observé dans les grandes dénutritions du vieillard.
Nous savons également que la dénutrition et l’anorexie du vieillard sont fortement aggravées dans les syndromes inflammatoires et les situations d’hypercatabolisme. Or des résultats préliminaires nous ont permis d’observer des taux plasmatiques de CCK significativement plus élevés chez les patients avec une CRP>20mg/l. Par ailleurs, des interactions entre CCK et cytokines (TNF) ont été récemment démontrées, et les lignées lymphocytaires possèdent des récepteurs CCK B (106).
Enfin une voie intéressante de recherche pourrait être l’approfondissement des relations entre la CCK, le NPY et la leptine (107,108). En effet une étude récente (109) vient de montrer que le fundus gastrique est une source importante de leptine. La leptine, via le NPY pourrait alors représenter la voie extra-vagale du contrôle immédiat des ingestas par la CCK, puisque la CCK provoque une libération dose-dépendante de la leptine fundique. Avec le vieillissement, cette localisation fundique de la leptine est à relier aux remaniements de la muqueuse par la gastrite atrophique, puisqu’il est bien connu que la répartition des cellules endocrines gastro-duodénales est alors perturbée. Cette notion est d’autant plus importante que d’autres auteurs (110) ont montré que l’infection par hélicobacter pylori, au même titre que le TNF, augmentent la libération de gastrine stimulée par la bombesine et diminue au contraire l’inhibition produite par la CCK. Un nouvelle piste pour mieux comprendre l’anorexie aggravée au cours des états inflammatoires et des gastrites est peut être ouverte par ces données récentes.

II - 3 VIEILLISSEMENT DE L’INTESTIN GRÊLE :

Compte tenu des fonctions multiples et complexes de l’intestin grêle, nous n’évoquerons pas toutes les modifications dépendantes de l’âge (111).
C’est ainsi que la fonction immunitaire intestinale n’est pas abordée, malgré toute son importance (voir, par exemple, la référence 112). Nous ne décrirons que les variations des mécanismes de prolifération et de différenciation de l’épithélium, ainsi que les variations fonctionnelles observées pour les activités hydrolasiques intestinales.
Tous les auteurs s’accordent pour dire que le vieillissement de l’épithélium intestinal est un phénomène très tardif (des phénomènes d’hyperprolifération, surtout dans les étages duodénaux et jéjunaux, peuvent même être observés au 22eme mois chez le rat)(113, 114). La diminution de la prolifération dans les cellules cryptiques n’apparaît qu’après le 25eme mois chez le rat Wistar, le 20eme mois chez le rat SD, et seulement dans le duodénum et le jéjunum. Elle résulte à la fois d’une diminution de l’index de marquage dans la zone proliférative mais aussi d’une réduction volumique de cette zone. En outre la zone proliférative proche du cul de sac cryptique, et correspondant aux cellules souches, est partiellement insensible à cette involution. La diminution de la prolifération s’accompagne d’une réduction concomitante de l’aire absorbante villositaire.
L’hypoplasie observée s’accompagne d’une réaction hypotrophique : les synthèses protéiques s’interrompent plus précocement sur l’axe crypto-villositaire, l’architecture des microvillosités de la bordure en brosse est souvent moins régulière et l’aire micro-villositaire est significativement diminuée ; il en est de même pour la surface d’échange villositaire. Parallèlement les activités spécifiques des hydrolases de la bordure en brosse (phosphatase alcaline, amino-peptidase, maltase) sont généralement très diminuées (-40 à - 60%).
La plupart des auteurs retrouvent des résultats similaires (114-121) ; les divergences observées par d’autres (118) sont sûrement imputables aux différences d’espèces, aux variations dans le choix de l’âge des animaux, surtout aux conditions alimentaires et de jeûne retenues par les expérimentateurs (20).
Un autre observation essentielle est la modification de répartition des clones cellulaires épithéliaux (114). Chez le rat adulte, on compte 80% d’entérocytes pour 20% de cellules caliciformes sur la surface villositaire . Chez le rat très âgé, le nombre des cellules caliciformes augmente de 50%, au détriment des cellules entérocytaires. Il est probable que cette augmentation de la composante muqueuse, induisant un aspect de “catarrhe” luminal, limite l’absorption intestinale.
Enfin, les cellules de Paneth, localisées au fond des cryptes intestinales, sont significativement hyperplasiées (30%) et hypertrophiées. Ces cellules, typiquement séreuses, sécrètent, non seulement le lysozyme intestinal (+35% chez le rat âgé dans la zone iléale), mais des enzymes immunologiquement apparentés aux enzymes pancréatiques : trypsine, phospholipase-A2, carboxylesterhydrolase, etc. Les cellules de Paneth représenteraient donc un pancréas intestinal diffus qui dans certains cas pourrait pallier une insuffisance pancréatique (123-125).
Or, les cellules de Paneth, en terme de régulation trophique (122) ou de stimulation sécrétoire (123), répondent à la CCK. Chez l’animal (123) comme chez l’Homme (126), les cellules de Paneth s’adaptent à l’exclusion ou à l’insuffisance de sécrétion pancréatique endocrine.
Compte tenu de l’atteinte latente du pancréas chez l’homme âgé, de l’augmentation de la CCK circulante, accrue par la dénutrition qui amplifie l’insuffisance pancréatique, l’hypertrophie des cellules de Paneth représente peut-être une adaptation fonctionnelle compensatrice. Il faudrait en cerner les conditions physiopathologiques de survenue, ou même rechercher des facteurs favorisant cette adaptation naturelle.
Enfin toutes les équipes s’accordent pour reconnaître la relative indépendance de l’iléon qui est peu modifié avec le vieillissement. Pour certains, la baisse de l’absorption proximale, consécutive à la sub-atrophie duodeno-jéjunale, pourrait induire un apport accru de nutriments dans les segments distaux, et ainsi favoriser le maintien de la trophicité iléale (117,118, 120). S’il s’agit d’un mécanisme adaptatif, celui-ci n’est cependant pas suffisant pour pallier l’insuffisance digestive induite. En fait,, l’intestin grêle distal est peu sensible aux différents facteurs de régulation, indépendamment de l’âge de l’animal. Cette autonomie trophique de l’iléon se retrouve dans bien d’autres conditions expérimentales (122-127). Une sensibilité différentielle de la partie haute et basse de l’intestin grêle aux facteurs de croissance et aux peptides régulateurs GEP est une hypothèse beaucoup plus probable (127) pour expliquer cet échappement. D’ailleurs, au plan moléculaire, le contrôle cinétique de l’iléon est très différent de celui du duodéno-jéjunum. Par exemple, l’activité de l’ornithine décarboxylase est maximale dans l’iléon (128).
D’autres études seront nécessaires pour mieux interpréter les relations entre les activités de la bordure en brosse (et d’autres paramètres fonctionnels de la muqueuse intestinale) et le contrôle cinétique de chaque étage intestinal. Les homéogènes sont de bons candidats pour mieux comprendre les mécanismes de prolifération/.différenciation de l’intestin grêle. En effet, les homéogènes agissent à des étapes précoce du développement intestinal. Mais l’expression de certains homéogènes se poursuit chez l’adulte où ils assurent la maintenance du profil d’expression spécifique de chaque étage (129). Par exemple, Idx-1, cdx-1 and cdx-2 sont connus pour à la fois agir sur l’expression de la sucrase et de la lactase mais aussi sur la prolifération et le renouvellement de l’épithélium intestinal (131). En outre, l’expression de ces gènes suit un double gradient dans l’intestin, à la fois crypto-villositaire et oral-aboral (129).

III CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Plusieurs points doivent être soulignés

a) Les états de dénutrition sont en stricte relation avec le vieillissement digestif. Mais nous n’avons à ce jour aucune connaissance précise sur l’importance relative des deux événements qui pourtant sont interactifs.
Des études nettement plus axées sur la biologie moléculaire, deviennent impératives pour mieux comprendre le vieillissement digestif. Les études fondamentales étant toujours limitées et onéreuses sur l’animal âgé, il serait très utile de posséder un modèle de cellule entérocytaire non transformée proche du modèle de sénescence fibroblastique de Hayflick.

b) Il faut se demander si à coté des marqueurs nutritionnels classiques, ce ne sont pas des marqueurs de trophicité qui devraient être recherchés, autrement dit, des marqueurs capables d’apprécier la réponse adaptative des fonctions digestives et tissulaires chez le sujet âgé. Dans cette optique, plus que des paramètres statiques, ce sont les capacités d’adaptation qui devront être étudiées. Par exemple, il conviendrait de suivre la réponse d’un patient au cours d’un repas d’épreuve pour mieux tester sa capacité digestive. Il faudrait pour cela des explorations plus sensibles que les tests actuellement à notre disposition (tels le breath-test ou le pancréolauryl test) tout en demeurant peu invasif.

c) Dans la composante multifactorielle de la fragilité et du risque de perte d’autonomie de la personne âgée, la CCK mérite des études approfondies : ce peptide régulateur peut être impliqué, à la fois dans l’adaptation fonctionnelle digestive, dans le comportement anorexique et la satiété, à plus long terme dans la réponse trophique des muqueuses digestives. Simultanément, la CCK peut jouer un rôle important dans les troubles neuro-psychiques de la personne âgée (anxiété, plainte mnésique, etc)
Le développement récent d’agonistes et d’antagonistes de la CCK, spécifiques des 2 types de récepteurs, pourrait ouvrir des voies nouvelles pharmacologiques.

d) Le développement de microméthodes sur biopsies devrait permettre la mise au point de tests d’exploration de la sénescence. Le plein emploi des techniques de biologie cellulaire et de biologie moléculaire est désormais possible.

e) Enfin, il faudrait rechercher de nouveaux facteurs trophiques pouvant retarder la désadaptation de l’appareil digestif vieillissant, ou pouvant rétablir la fonctionnalité perdue.
L’insuffisance digestive liée au vieillissement, et aggravée par la dénutrition, pose le problème de l’utilisation d’une supplémentation enzymatique ou de la mise au point de molécules à action trophique directe sur les muqueuses digestives.
Des travaux récents viennent de montrer que des extraits pancréatiques peuvent restaurer la trophicité intestinale de rats âgés soumis à un choc endotoxémique (132).
Sur le rat adulte nous avons également pu montrer que certains petits peptides régulateurs (pentagastrine) pouvaient induire une réponse trophique par voie luminale (133).
La mise au point de molécules apparentées à des facteurs de croissance ou à des peptides régulateurs, mais moins dégradées par les hydrolases digestives, aurait un grand intérêt en gériatrie.