Daniel BALAS
Groupe de Recherches sur la Trophicité et la Biologie du Vieillissement (G.R.T.V.)
Laboratoire d’Histologie - Faculté de médecine de Nice
et
Gérontologie Clinique, CHU de Nice



I DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES

I-1 DENUTRITION et VIEILLISSEMENT : UN PROBLEME MAJEUR DE SANTE PUBLIQUE ET D’ECONOMIE DE LA SANTE

En pratique gérontologique quotidienne, la dénutrition constitue un problème majeur ; elle doit être envisagée différemment selon le niveau d’autonomie de la Personne Agée et son mode de vie (1). Chez les personnes âgées malades, les enquêtes font état de taux dépassant 30%. Ce taux pourrait même atteindre 80% chez les sujets de plus de 85 ans. Dans bien des cas, c’est en institution spécialisée et/ou en milieu médico-chirurgical que l’état de dénutrition se trouve amplifié.
Mais dans la population saine et ambulatoire, la prévalence de la dénutrition, certes moindre, est encore de l'ordre de 3 à 5% pour les sujets de plus de 75 ans. Il faut bien percevoir que ce chiffre est considérable. Il correspond en grande partie à une population à risque : celle qui, suite à une situation de “cap” (2) (stress chirurgical ou médical, perte du conjoint, déménagement, etc) va être précipitée dans la perte d’autonomie et la grabatisation, avec toutes ses conséquences physiques, psychiques et économiques. Cette population sera alors davantage candidate aux épisodes d’hospitalisation de longue durée et/ou à l’institutionnalisation.

Il est alors facile d’imaginer les surcoûts générés par la dénutrition. Le problème est largement d’actualité, puisque l’Etat envisage la création prochaine de l’allocation dépendance pour les Personnes Agées. Il s’agira d’un financement faisant appel à la solidarité, hors budget de la Sécurité Sociale. L’approche de tous les aspects du vieillissement devient une priorité gouvernementale compte tenu des problèmes socio-économiques posés.

A l’évidence les services hospitaliers devront tôt ou tard acquérir un rôle d’expert dans l’évaluation de la perte d’autonomie. C’est en particulier le cas pour l’évaluation de la fonction digestive face aux états de dénutrition.

Au plan scientifique les travaux récents confirment l'étroite relation existant entre le risque de dénutrition et le vieillissement chez l’homme (3).
Les changements physiologiques consécutifs au vieillissement affectent les besoins alimentaires de la personne âgée. Inversement, il ne fait aucun doute que la dénutrition aggrave le processus intrinsèque de vieillissement de la plupart des organes, c'est particulièrement le cas pour l'appareil digestif (4-7).
Il est en fait souvent difficile de trancher entre l’atteinte intrinsèque des muqueuses, des tissus ou des organes vieillissants, et une viciation des capacités fonctionnelles sous l’effet de la diminution qualitative et quantitative des apports nutritionnels. Sur ce dilemne étiologique se greffe la modification du comportement alimentaire de la Personne Agée, avec la survenue d’anorexies sévères. Chez la Personne Agée, les pertes d’autonomie liées à la dénutrition peuvent alors revêtir différents aspects :
- neuro-psychiques (syndrome de glissement, diminution des capacités cognitives, affaissement des contrôles moteurs volontaires et sphinctériens, etc)(8, 9).
- physiques et organiques (fonte musculaire, déficit des synthèses et de l’anabolisme, catabolisme accru, déficit des capacités immunitaires, déficit vitaminique et en oligoéléments, déminéralisation et accroissement des chutes et fractures, etc) (10-16).

Ces manifestations cliniques s’expliquent aisément. Chez l’adulte, les atteintes dystrophiques sont compensées par des mécanismes adaptatifs de prolifération, différenciation et cytoprotection. Chez la Personne Agée, les mécanismes adaptatifs deviennent rapidement déficitaires (cf chapitre suivant : données personnelles et bibliographiques).

Les spécialistes, gérontologues cliniques et/ou biologistes du vieillissement, s’engagent dans la recherche d’actions préventives.

Il faut cependant reconnaître que les marqueurs biologiques précoces du vieillissement, de la dénutrition, ou ceux évaluant l’efficacité d’une renutrition, sont encore insuffisants et méritent de nouvelles investigations (17) : la prise en charge nutritionnelle s’effectue trop souvent tardivement.


Il importerait donc :

1 - de mieux connaître les relations dénutrition-vieillissement au plan fondamental.
2 - de cerner des moyens biologiques d’évaluation, plus précoces, sensibles et fiables, largement utilisables en pratique courante.
3 - de préciser la nature étiologique de la dénutrition chez la Personne Agée (part relative des facteurs organiques digestifs, comportementaux et psychiques, liés à un handicap social, etc)
4 - de préciser alors le niveau du retentissement organique et l’évolution trophique tissulaire en fonction du mode d’entrée étiologique dans la dénutrition
5 - d’élaborer une stratégie plus efficace de prise en charge médicale de la dénutrition : du préventif (examens de santé spécialisés, conseils aux patients et/ou assurés, conseils aux professionnels de la santé), jusqu’à des examens hyperspécialisés pour le suivi de l’efficacité d’une réalimentation, tout en évitant des redondances et/ou la multiplication des consultations, des examens, des prescriptions, avec des frais inutiles.
6 - enfin d’envisager des moyens pratiques, à domicile comme en milieu hospitalier ou en institution, pour pallier au risque de dénutrition : vigilance médicale et du personnel soignant, services d’hygiène et de diététique, services de restauration, etc. Cette conception doit aussi conduire à une relation plus étroite avec l’industrie agro-alimentaire pour adapter l’alimentation et rechercher les nutriments les mieux adaptés, sans avoir systématiquement recours à des supplémentation souvent très onéreuses. Il est alors nécessaire de mettre au point des tests simples d’évaluation de la qualité trophique des nutriments (concept de l’”aliment-médicament”)


I-2 VIEILLISSEMENT DE L’APPAREIL DIGESTIF ET DENUTRITION RESULTATS PERSONNELS CONFRONTES AUX DONNEES DE LA LITTERATURE

I-2-1- INTRODUCTION

Les muqueuses digestives possèdent une remarquable capacité de renouvellement (18). De ce fait, elles sont capables de s’adapter et de longtemps compenser leur propre vieillissement (7). Ainsi, le vieillissement intrinsèque de l’estomac, du pancréas ou de l’intestin grêle est moins important que celui d’autres organes. Cette notion se vérifie tout autant que des phénomènes intercurrents ne viennent pas déséquilibrer le processus trophique naturel.

Par contre, les états de dénutrition, autant comme cause que comme conséquence, représentent des facteurs majeurs venant aggraver, ou révéler, le vieillissement digestif (3, 4, 5).

I-2-2- DENUTRITION et VIEILLISSEMENT GASTRIQUE ; PREVALENCE DE LA MALADIE ULCEREUSE ET DE LA GASTRITE

Le vieillissement gastrique a été peu étudié chez l’animal, encore moins chez l’homme. Les données de l’exploration fonctionnelle ont permis de mettre en évidence une atrophie de la muqueuse à l’observation endoscopique. Cette atrophie est à mettre en relation avec la diminution de la capacité sécrétoire gastrique en conditions basales chez la Personne Agée, avec une élévation progressive du pH gastrique à partir de la 40ème année (22, 23).
Mais l’affaissement des capacités sécrétoires gastriques est souvent modifié par des pathologies intercurrentes. On sait en effet que les cas d’ulcères augmentent avec l’âge. L’ulcère de la Personne Agée est souvent de symptomatologie larvée, uniquement révélé par une complication majeure (24, 25, 26). D’ailleurs, un ulcère méconnu semble souvent la cause d’un état anorexique chez la Personne Agée, aggravant le risque de dénutrition ; inversement, les états de dénutrition favorisent la prévalence de l’ulcère (4).
De même, les lésions de gastrite chronique augmentent avec l’âge et sont un facteur majeur de maldigestion, par l’hypochlorhydrie induite (27-32). Facilitant aussi l’anorexie, la gastrite aggrave le risque de dénutrition. Les formes strictement localisées au Fundus gastrique (type A), avec une composante auto-immune (maladie de Biermer, déficience en facteur intrinsèque et avitaminose B12, etc) sont souvent retrouvées. Mais ce sont surtout les formes de type B ou AB, plus ou moins diffuses, à partir d’une localisation antrale prédominante, qui méritent une attention particulière (33,34). Bien que l’infestation par l’helicobacter soit largement incriminée dans la genèse de la gastrite et l’apparition de la maladie ulcéreuse (15, 17), avec l’âge, la composante purement inflammatoire s’estompe dans le tableau histologique. Les infiltrats sont très souvent quiescents. Ce sont alors des signes dystrophiques polymorphes qui viennent dominer le tableau, objectivant des déficits majeurs dans les mécanismes normaux de prolifération et de différenciation de l’épithélium¹. Plus encore que chez l’adulte la prise en compte de ces états dystrophiques explique les difficultés descriptives et d’interprétation rencontrées chez la Personne Agée. Les propositions actuelles (35) pour mieux scorer les états gastritiques, au delà de critères purement inflammatoires, semblent très utiles.

Nous voyons qu’avec l’âge, la relation triangulaire entre une pathologie intercurrente, le vieillissement intrinsèque de la muqueuse gastrique et un état de dénutrition est difficile à cerner. C’est pourtant à ce niveau que se situe l’intêret d’une approche fondamentale du vieillissement gastrique.
La trophicité normale de la muqueuse est la résultante d’un état d’équilibre dynamique entre les facteurs de prolifération et/ou de différenciation cellulaire, et les facteurs modulants les pertes cellulaires. Toute viciation des mécanismes contrôlant cet équilibre peut engendrer, stricto sensu, un état dystrophique, voire une rupture de la barrière muqueuse. Le vieillissement gastrique pourrait favoriser ce déséquilibre. C’est l’hypothèse que nous avons testée depuis quelques années.
Pour cerner ces variations, une analyse mutiparamétrique, et le recours aux corrélations statistiques, était impérative pour cerner la réponse trophique et d’adaptation des muqueuses digestives chez l’homme vieillissant.
Pour des raisons évidentes d’éthique il convient, chez l’homme âgé, d’éviter des tests invasifs, des explorations fonctionnelles multiples. Nous avons donc mis au point des des microméthodes sur biopsies (36, 37). Les biopsies endoscopiques des muqueuses digestives sont alors incubées et maintenues en survie ; il est également possible de pratiquer des isolements glandulaires ou cellulaires, permettant de tester les activités fonctionnelles sécrétoires, en fonction de différents agents pharmacologiques. Sur ces prélèvements il est désormais possible d’évaluer simultanément plusieurs paramètres (prolifération, taux de prostaglandines, analyse d’images, techniques de “binding”, dosage d’activités enzymatiques sécrétoires, etc) au cours d’un seul acte endoscopique.
Ainsi, nous avons pu mettre en évidence plusieurs points originaux dans le vieillissement gastrique. Brièvement (4, 20, 38) :

1) Pour la muqueuse fundique gastrique (zone élective de sécrétion acide par les cellules pariétales), outre des modifications mineures dans la répartition des différents clones cellulaires, la composante volumique mitochondriale diminue dans les cellules pariétales (-13%), traduisant une baisse des capacités énergétiques de cet organite cellulaire et pouvant expliquer la diminution du débit acide stimulé.

2) Contrairement aux observations effectuées chez l’adulte, la prolifération cellulaire (incorporation de 3H-thymidine ou de deoxybromouridine) n’est plus significativement corrélée avec le niveau d’atteinte dystrophique de la muqueuse. La réponse adaptative de réparation tissulaire est donc affaissée.

3) Il est bien connu que les prostaglandines (série E principalement) sont impliquées dans les mécanismes de cytoprotection de la muqueuse gastrique vis a vis d’agents agresseurs exogènes (alimentation, agent pharmacologiques comme les AINS, ethanol, etc) ou naturels (agression chlorhydropeptique) (39). Chez la Personne Agée, malgré une élévation partielle du taux de PG (bicycloPG-E2) synthétisée (in vitro), la cytoprotection s’avère insuffisante pour compenser l’atteinte dystrophique, qui ainsi s’aggrave. Cette notion est en plein accord avec d’autres travaux récents (40, 41, 42)

4) Il est impossible, in vitro, de mesurer le niveau de sécrétion acide des cellules pariétales. Des techniques stéréologiques en microscopie électronique permettent par contre d’apprécier l’état fonctionnel de la cellule pariétale en évaluant la proportion relative des membranes supportant l’activité de transfert du proton (ATPase H⁺,K⁺dépendante) : membranes tubulovésiculaires (état de repos) ; membranes des canalicules intra-cytoplasmiques (état sécrétoire) (43). Nous avons pu démontrer, par rapport à des sujets adultes sains et à jeun observés dans les mêmes conditions, que les cellules pariétales de la Personne Agée sont en pré-état de stimulation. Les cellules pariétales sont donc dans un état d’hypersensibilité, phénomène déjà décrit dans la maladie ulcéreuse de l’adulte.

5) Les capacités de la cellule principale peptique sont également altérées. Cette cellule secrète non seulement la pepsine, mais également la lipase acide (44), enzyme qui prépare l’hydrolyse des triglycérides par la lipase pancréatique en présence de colipase et de sels biliaires (45). Pour l’activité lipasique acide, si les capacités sécrétoires basales sont négativement corrélées au niveau d’atteinte dystrophique (au pro rata de l’atrophie gastrique), la capacité sécrétoire maximale est directement reliée à l’âge des sujets. Cette constatation corrobore l’opinion d’autres auteurs et démontre bien la diminution des capacités fonctionnelles avec l’âge et la notion de “Fatigabilité” de la réponse cellulaire comme certains et nous mêmes, l’ont déjà suggéré pour d’autres fonctions exocrines digestives (46, 47).
Mais à ce jour, il est encore impossible de préciser si la baisse de capacité fonctionnelle enzymatique gastrique est liée à une altération intrinsèque du mécanisme de synthèse et/ou de maturation des enzymes digestives gastriques, ou à un déficit du mécanisme de régulation cellulaire (modification des récepteurs en terme de sensibilité ou de capacité ; perturbation de l’équilibre des facteurs endocriniens de régulation ?).
A ce propos, d’autres études ont montré chez le rat (48, 49) des perturbations importantes du système endocrinien diffus au cours du vieillissement : l’équilibre entre le nombre de cellules G à gastrine et des cellules D à somatostatine est modifié au profit numérique des cellules D. Or le rôle physiologique inhibiteur de la somatostatine, tant sur les mécanismes de sécrétion que sur la prolifération cellulaire des muqueuses digestives est bien connu. S’ils étaient vérifiés de tels mécanismes pourraient également expliquer la perte de trophicité observée au cours du vieillissement gastrique dans l’espèce humaine. En outre, représentant probablement une adaptation, mais insuffisante pour pallier les phénomènes d’atrophie, les activités basales de l’ornithine-décarboxylase et de la tyrosine-kinase sont augmentées chez le rat âgé de 22 mois. Par contre la réponse tyrosine-kinase induite par la gastrine est diminuée chez le rat âgé, montrant un déficit des capacités adaptatives à la stimulation.
La conjonction des points 1, 2, 3, 4 et 5 permet alors d’expliquer aisément la relation entre maladie ulcéreuse et gastrite atrophique chronique ; mais aussi la prévalence de ces pathologies avec l’âge, et leur relation avec le vieillissement intrinsèque des muqueuses de l’estomac. L’ensemble de ces résultats est présenté sur la Figure N° 1.

I-2-3- DENUTRITION ET VIEILLISSEMENT DU PANCREAS EXOCRINE : INSUFFISANCE FONCTIONNELLE ET/OU PATHOLOGIQUE ?

Chez l’homme, il n’existe pas de travaux en biologie fondamentale sur le vieillissement du pancréas exocrine. Cette carence s’explique aisément, compte tenu de la difficulté d’abord anatomique de la glande. Il faut donc extrapoler les résultats obtenus chez l’animal, pour tenter d’expliquer les données fournies par les explorations fonctionnelles chez l’homme.
Au cours de l’exploration fonctionnelle du pancréas par tubage duodénal, sous stimulation par perfusion de sécrétine et de céruleine, nos résultats ont montré chez l’homme âgé (âge moyen de 72 ans, versus un groupe de 36 ans) une chute très significative et parallèle (environ 40%) des débits en bicarbonate, lipase, chymotrypsine et amylase (50). D’autres auteurs (51), en recrutant une population privilégiée de sujets non institutionnalisés et totalement sains, ne retrouvent pas d’insuffisance significative de la fonction pancréatique exocrine. Il convient alors de remarquer que notre étude portait sur des sujets, certes indemnes de toute affection organique digestive, mais recrutés en milieu hospitalier : même si le bilan nutritionnel n’était pas franchement altéré, on ne pouvait éliminer chez ces patients des conditions nutritionnelles précaires. Or la cellule acineuse pancréatique, modèle de référence pour l’étude des mécanismes de synthèse protéique, possède une réponse adaptative excessivement rapide (52). Depuis, nous avons pu vérifier (53), en utilisant un test non invasif explorant la fonction lipasique du pancréas (pancrélauryl-test), que la fonction pancréatique exocrine était particulièrement sensible à l’état nutritionnel de la personne âgée : Une dénutrition sévère induit des signes majeurs d’insuffisance pancréatique avec un effondrement du pancrélauryl test. Ces constatations laissent alors supposer qu’un état de dénutrition pourrait révéler chez la Personne Agée une insuffisance pancréatique exocrine latente, voire même que la dénutrition pourrait provoquer une atrophie pancréatite et/ou une pancréatite chronique sénile dont la réalité est encore discutée (54). Par ailleurs, nous n’avons à ce jour aucune idée sur les capacités de restauration, totales ou partielles, du pancréas vieillissant après un épisode de dénutrition ; le rôle joué par la durée de cette dénutrition sur les capacités de restauration de la glande devrait être également envisagé.
Confortant le rôle joué par le statut nutritionnel chez la Personne Agée, il ne faut pas oublier que dans les pays sous-développés les insuffisances pancréatiques sont toujours liées aux dénutritions protéino-énergétiques majeures (kwashiorkoor et marasme). Par ailleurs, les études de biologie cellulaire ont bien montré que le système lysosomial était sensible à la carence en certains acides aminés, avec induction précoce des mécanismes de micro-autophagosomie (55). Enfin la dégénérescence pancréatique exocrine est pour certains d’origine intra cellulaire : une perturbation des routes des protéines exportables, avec probablement une viciation de la séquestration des enzymes lysosomiales lors de leur adressage spécifique par reconnaissance des radicaux phospho-mannosyl, entraînerait une lyse intra cellulaire des acini pancréatiques (56, 57).
Des travaux préliminaires chez l’animal nous ont permis de visualiser chez le rat très âgé (28 mois) des modifications morphologiques très proches des observations faites dans les pancréatites expérimentales : diminution significative du nombre de grains de zymogènes, hétérogénéité du contenu granulaire, défaut de la maturation et de la condensation zymogénique dans la zone trans-golgienne (58).
Des travaux plus récents (études autoradiographiques après incorporation de leucine tritiée) sur acini isolés de rat objectivent, sous stimulation, un retard dans le transfert trans-golgien des protéines néosynthétisées. En outre le nombre de récepteurs à cholecystokinine (CCK) sur les cellules acineuses isolées est diminué. Ces constatations sont en accord avec les données de la littérature qui ont montré chez le porc âgé (59) une diminution du nombre des récepteurs à CCK sur un homogénat brut de pancréas, avec paradoxalement une augmentation des taux de CCK. Ce dernier point, retrouvé par d’autres auteurs chez l’homme, est très important : non seulement il existe un vieillissement des cellules acineuses pancréatiques, mais ces cellules devenant moins sensibles, les taux circulant de CCK augmentent. Or la CCK est un des facteurs princeps de contrôle de la satiété (60).
Les taux accrus de CCK peuvent alors expliquer la perte d’appétit de la Personne Agée, et simultanément aggraver le risque de dénutrition, qui lui même favoriserait l’atteinte cellulaire et l’insuffisance pancréatique. Nous sommes donc probablement en présence d’une boucle physiopathologique morbide, qui justifie pleinement la poursuite des études.
La figure 2 fournit un résumé synoptique de ces connaissances.

I-2-4- VIEILLISSEMENT DE L’INTESTIN GRELE ET STATUT NUTRITIONNEL :

Il n’y a pas à ce jour de données directes sur le vieillissement de la muqueuse intestinale humaine. Nous n’évoquerons pas toutes les modifications de l’intestin grêle avec l’âge. Pour ce qui est des variations observées pour l’absorption des oligo-éléments et des vitamines, pour la fonction motrice, ou pour la fonction immunitaire, nous renvoyons le lecteur à d’autres articles plus généraux (61). Nous n’aborderons que les mécanismes de prolifération et différenciation de l’épithélium, et les variations fonctionnelles spécifiques observées pour les activités hydrolasiques intestinales. Tous les auteurs s’accordent pour dire que le vieillissement de l’épithélium intestinal est un phénomène très tardif (des phénomènes d’hyperprolifération, surtout dans les étages duodénaux et jejunaux, peuvent même être observés au 22ème mois chez le rat).
La diminution de la prolifération dans les cellules cryptiques n’apparaît qu’après le 25ème mois chez le rat wistar, et seulement dans le duodénum et le jéjunum. Elle résulte à la fois d’une diminution de l’index de marquage dans la zone proliférative mais aussi d’une réduction volumique de cette zone. En outre la zone proliférative proche du cul de sac cryptique, et correspondant aux cellules souches, est partiellement insensible à cette involution. La diminution de la prolifération s’accompagne d’une réduction concomitante de l’aire absorbante villositaire.
L’hypoplasie observée s’accompagne d’une réaction hypotrophique dans le schéma de différenciation : les synthèses protéiques s’interrompent plus précocémment sur l’axe crypto-villositaire, l’architecture des microvillosités de la bordure en brosse est souvent moindre et l’aire micro-villositaire est significativement diminuée ; parallèlement les activités spécifiques des hydrolases de la bordure en brosse (phosphatase alcaline, amino-peptidase, maltase) sont également très diminuées (-40 à - 60%) (62). La plupart des auteurs retrouvent des résultats similaires (63-66) ; les divergences observées par d’autres (67) sont sûrement imputables aux différences d’espèces, aux variations dans le choix de l’âge des animaux, surtout aux conditions alimentaires et de jeûne retenues par les expérimentateurs (7). Enfin toutes les équipes s’accordent pour reconnaître la relative indépendance trophique de l’ileon. La baisse de l’absorption proximale pourrait induire un apport accru de nutriments dans les segments distaux, et ainsi un maintien de la trophicité iléale (65, 66, 68). S’il s’agit d’un mécanisme adaptatif, il est cependant insuffisant pour pallier une dénutrition sévère. D’ailleurs, il faut souligner que l’intestin grêle distal est en fait peu sensible aux différents facteurs de régulation, indépendamment de l’âge de l’animal et des conditions expérimentales retenues (69).
Un autre observation essentielle est la modification de répartition des clones cellulaires épithéliaux (62). Chez le rat adulte, on compte à la surface villositaire 80% d’entérocytes pour 20% de cellules caliciformes. Chez le rat très âgé, le nombre des cellules caliciformes augmente de 50%, au détriment des cellules entérocytaires. Il est probable que cette augmentation de la composante muqueuse, induisant un aspect de “catarrhe” luminal, limite l’absorption intestinale.
Enfin, les cellules de Paneth, localisées au fond des cryptes intestinales, sont significativement hyperplasiées (30%) et hypertrophiées.
Ces cellules, typiquement séreuses, sécrètent, non seulement le Lysozyme intestinal (+35% chez le rat âgé dans la zone iléale), mais des enzymes immunologiquement apparentés aux enzymes pancréatiques : trypsine, phospholipase-A2, carboxylesterhydrolase, proteine P19 (ou reg-proteine). Les cellules de Paneth représenteraient donc un pancréas intestinal diffus qui dans certains cas pourrait pallier une insuffisance pancréatique (70-72).
Or, les cellules de Paneth, en terme de stimulation sécrétoire (70) ou de régulation trophique positive (69), répondent à la CCK. Chez l’animal (70) comme chez l’homme (73), les cellules de Paneth s’adaptent à l’exclusion ou à l’insuffisance de sécrétion pancréatique endocrine.
Compte tenu de l’atteinte latente du pancréas chez l’homme âgé, de l’augmentation de la CCK circulante, de l’impact des conditions nutritionnelles qui peuvent révéler une insuffisance pancréatique, le rôle de la cellule de Paneth dans le processus de vieillissement devrait être approfondi. Une adaptation fonctionnelle compensatrice de la cellule de Paneth est une hypothèse à envisager. Il faudrait en cerner les conditions physiopathologiques de survenue, ou même rechercher des facteurs stimulant une adaptation naturelle.

La figure 2 résume l’ensemble des mécanismes présumés, reliant le vieillissement digestif et la dénutrition.

I-2-5- UN SUJET D’ACTUALITE : LA CCK (CHOLECYSTOKININE-PANCREOZYMINE) ; ROLE DIFFERENTIEL DES RECEPTEURS A ET B ; UN LIEN ENTRE PHYSIOLOGIE DIGESTIVE ET PHYSIOLOGIE DU COMPORTEMENT ; IMPLICATIONS PATHOLOGIQUES

La CCK agit de façon modulaire et différentielle sur une multitude de fonctions physiologiques. Cette particularité tient à l’existence de plusieurs types de récepteurs (A et B/gastrine), de sites de liaison à affinités variables, mais également à un “processing” intra ou extra cellulaire de la molécule aboutissant à de nombreuses formes (CCK-58 à CCK-4) aux propriétes différentes selon le recepteur et/ou la localisation topographique (74)

Les récepteurs de type A (“alimentary”), avec au moins 2 sites d’affinité (récepteurs partiellement différents ou état conformationnel ?) sont majoritaires dans les épithéliums digestif. Ils sont responsables de la sécrétion enzymatique pancréatique, de la contraction vésiculaire, d’actions trophiques sur les epithéliums digestifs. Au contraire les récepteurs de type B (“brain”) sont localisés dans le sytème nerveux central. Les recepteurs de type B ont une affinité plus grande pour les variants courts de la CCK, la CCK-4 se comportant alors comme un neuro-transmetteur. Mais cette présentation reste beaucoup trop artificielle et l’utilisation de nouveaux agonistes et antagonistes facilite de nouvelles interprétations (75 ,76). D’autres récepteurs CCK seraient non A non B (cas de la cellule peptique de l’estomac). Enfin la parenté ou l’identité totale du récepteur de type B avec les récepteurs à Gastrine reste encore du domaine de la controverse.
Par ailleurs, la distinction centrale et périphérique n’est plus acceptable. Il existe de nombreux recepteurs de type B dans le tractus digestif, particulièrement dans les couches musculaires (77, 78) ; une interaction compétitive avec certains peptides opioïdes (79) est à envisager dans les conditions physiologiques. Inversement même si 99% des recepteurs centraux sont de type B, certains sont de type A (74).

Au niveau central (74, 75) la CCK possède de nombreuses propriétés, et en particulier :
- une modulation des capacités mnésiques (récepteurs CCK-A promnésiants , CCK-B amnésiants). Ces effets sont confirmés par l’action différentielle des variants de la CCK (la CCK-4, ne reconnaissant essentiellment que le récepteur B est fortement amnésiante) et par l’utilisation d’antagonistes spécifiques des récepteurs à la CCK (80-84)
- une action anxiogène chez l’animal (CCK-4 par voie periphérique)(85)
- une modulation des mécanismes dopaminergiques (rôle hypothétique dans la schizophrénie), ainsi qu’une participation au contrôle de la douleur (antagonisme probable des systèmes opiodergiques naturels)(74).

Mais la CCK, au niveau central comme périphérique s’avère un des facteurs primordiaux du contrôle de la satiété et des états d’anorexie. L’augmentation de la CCK au cours du repas est susceptible de stimuler des récepteurs de type A sur des terminaisons ascendantes du nerf vague dans la région gastro-duodénale (localisation exacte ?). Par voie ascendante le vague intègre l’élévation du taux de CCK qui est transmise aux centres supérieurs (zones latero et ventro-médianes hypothalamiques) où la stimulation locale de récepteur de type B induit une réduction de la prise alimentaire et la satiété (86-92).
Les travaux récents montrent que le système est encore plus complexe : des récepteurs de type A sont aussi impliqués au niveau central ; la voie vagale n’est pas exclusive ; la voie périphérique passe plutôt par les récepteurs à faible affinité (86, 93-97) ; l’action systémique de la CCK dépendrait aussi de l’activation des recepteurs 5HT-1c de la sérotonine, par un mécanisme encore mal défini (98).

Une viciation du contrôle de la sécrétion de CCK apparaît chez la Personne Agée ; elle peut être expliquée par nos connaissances physiopathologiques :
La sécrétion de CCK par le duodénum au cours du repas stimule le pancréas exocrine et la sécrétion de trypsine. En retour, la trypsine (mécanisme relai passant par le CCK-releasing peptide) diminue la sécretion de CCK produite par la cellule I duodénale. Il s’agit d’une boucle de retrocontrôle.
Une insuffisance pancréatique au cours du vieillissement, révélée ou aggravée par la dénutrition, provoque un affaissement de la sécrétion pancréatique (cf paragraphe I-2-3). En retour, le déficit ezymatique exocrine lève le rétrocontrôle, avec une production accrue de CCK.
C’est en tout cas la résultante observée, puisque plusieurs auteurs ont montré une augmentation du taux de CCK sérique chez la personne âgée, plus particulièrement une augmentation du pic intégré de CCK après un repas d’épreuve (99, 100).
Cette élévation de CCK est parfaitement capable d’expliquer l’anorexie de la Personne Agée, majorant à son tour l’état de dénutrition (101-103) (Figure 3).

Enfin, la CCK pourrait jouer un rôle dans la modulation neuroendocrinienne du système immunitaire puisque la présence de recepteurs-B est suspectée sur les lymphocytes periphériques (Lignon et al, Mol Pharmacol, 1991, 39, 615-620 ; Sacerdote et al, Peptides, 1991, 12, 167-176). Mais ces résultats demandent confirmation, avec la réelle démonstration de la présence du recepteur. Cependant, cette notion, si elle était vérifiée serait trés interessante pour expliquer la relation entre age, affaissement de la défense immunitaire et anorexie par d’autres voies que celle de la libération de cytokines (Il1, Il6 ou TNF).

Par ailleurs, d’autres peptides ou d’autres facteurs biologiques sont candidats à la modulation de la satiété. C’est le cas de la bombesine, de la somatostatine, de la sérotonine, du PYY, etc (102)

II CONSEQUENCES ET PERSPECTIVES

Plusieurs points doivent être soulignés

II-1 Au plan géneral et clinique :

a) Plus qu’un état clinique, la dénutrition doit être considérée comme une pathologie à part entière chez la personne âgée ; elle doit donc être prise en charge avec un vigilance beaucoup plus accrue.
La situation particulière de Nice et de sa région, face à la démographie et au vieillissement de la population, justifie pleinement d’envisager des études dans le domaine.

b) La dénutrition est un facteur majeur d'augmentation du risque de morbidité chez la Personne Agée, soit spontanément, soit au cours, au décours ou en association avec la majorité des pathologies. La dénutrition est un facteur venant toujours aggraver les autres pertes d’autonomie de la personne âgée.

c) Il n’est donc pas nécessaire d’insister sur les aspects socio-économiques péjoratifs induits par les états de dénutrition chez la personne âgée.

d) Une action préventive et curative sur le risque de dénutrition est aisée à concevoir en améliorant l’évaluation clinique et biologique.
Mais il faudrait mettre au point des méthodes d’exploration plus fines permettant d’apprécier le niveau de trophicité tissulaire.

II-2 Au plan fondamental :

a) Les états de dénutrition sont en stricte relation avec le vieillissement digestif. Mais nous n’avons à ce jour aucune connaissance précise sur l’importance relative des deux événements qui pourtant sont interactifs. Des études fondamentales chez l’homme sont encore nécessaires.
Il importe de pouvoir béneficier d’échantillonnages suffisant et de pouvoir discriminer différentes populations ; en effet, la physiopathologie de la dénutrition est surement variable en fonction du mode de vie, des conditions psycho-sociales, des différents types de vieillissement.

b) Il faut se demander si à coté des marqueurs nutritionnels classiques, ce ne sont pas des marqueurs de trophicité qui devraient être recherchés, autrement dit, des marqueurs capables d’apprécier la réponse adaptative des fonctions digestives (à généraliser ultérieurement à d’autres fonctions ou organes) chez le sujet âgé. En effet, dans un esprit pragmatique, il importerait de saisir précocement le moment où peut apparaître un délabrement morpho-fonctionnel, mais aussi le moment où l’atteinte est devenue irréversible. Ce type de connaissance permettrait de mieux gérer une réalimentation contrôlée de la personne âgée, plus particulièrement les réalimentations entérales, tout en évitant la prolongation ou le suivi de conduites thérapeutiques ou diététiques inadaptées.

c) En replacant la dénutrition dans la composante multifactorielle du risque de handicap et de perte d’autonomie de la personne âgée, l’évaluation concommitante des autres risques nous semble aussi primordiale. Dans ce contexte la CCK mérite des études approfondies : ce peptide régulateur peut être impliqué, à la fois dans l’adaptation fonctionnelle au cours du repas, dans l’adaptation trophique des muqueuses, dans le comportement alimentaire en contrôlant la satiété, ou en pouvant provoquer/aggraver un état d’anorexie. Enfin la CCK peut être impliquée dans les autres troubles neuro-psychiques de la personne âgée (anxiété, plainte mnésique, etc)
La CCK est peut être une des clefs de la dénutrition de la personne âgée, mettant en relation les facteurs organiques, neuro-psychique et comportementaux , voire environnementaux et psychosociaux.
En outre, il faut noter que le développement récent d’agonistes et antagonistes des différents récepteurs pourrait ouvrir des voies nouvelles pharmacologiques (74, 105, 106, 107). Au plan physiopathologique comme pharmacologique, des dosages fiables de la CCK s’avèrent donc nécessaires.

d) Face à la dénutrition de la personne âgée, plus que des paramètres statiques, ce sont les capacités d’adaptation qui devront être étudiées : il conviendrait de suivre la réponse adaptative d’un patient au cours d’un repas d’épreuve pour globalement tester sa capacité digestive.

e) La mise au point d’autres tests serait également souhaitable. Ce type de démarche passe par le développement de microméthodes sur des modèles isolés à partir de biopsies. Le plein emploi des techniques de biologie cellulaire et de biologie moléculaire est désormais possible, avec la volonté d’un transfert en pratique courante, dans le soucis de prévenir la morbidité liée au vieillissement et de réduire les coûts socio-économiques.

II-2 D’autres perspectives :

Les hypothèses ci-dessus ne tiennent compte que de données obtenues, par nous ou par d’autres équipes, avec des méthodologies déjà parfaitement au point, souvent calquées sur un savoir faire acquis sur l’adulte. Ces méthodologies deviennent insuffisantes. En effet :
- Les limites de l’expérimentation humaine sont évidentes et amènent à utiliser les modèles animaux.
- Il faut cependant souligner les limites du modèle animal. Le Rat est peut être fort éloigné du modèle humain ; mais surtout, les expériences réalisées à ce jour sur l’animal ne miment que de très loin la dénutrition lente et progressive du patient âgé. Il faudrait “inventer” un modèle expérimental de dénutrition chronique chez le rat (ou un autre mammifère).
- Les difficultés pour “faire vieillir” l’animal sont indéniables. Le coût de l’expérimentation animale est très important (et peu de sociétés fournissent régulièrement des rats âgés)

Il faut donc concevoir des recherches plus difficiles mais permettant de mieux cerner au plan cellulaire et moléculaire la relation entre la trophicité des muqueuses digestives et la dénutrition.
Enfin, il faudrait rechercher de nouveaux facteurs trophiques pouvant retarder ou rétablir l’adaptation naturelle de l’appareil digestif vieillissant. En effet, sur le rat adulte nous avons pu montrer que certains petits peptides régulateurs (pentagastrine) pouvaient induire une réponse trophique par voie luminale (104). La mise au point de molécules apparentées à des facteurs trophiques de signalisation, moins dégradées par les hydrolases digestives, pourrait avoir un grand intérêt en gériatrie.

Face aux arguments ci-dessus, nous pensons qu’un modèle de cellule isolée non transformée en culture serait adapté à des études plus fines si ce modèle suit une chronologie de senescence in vitro comme le fait le fibroblaste selon la théorie de Hayflick (108).

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¹ Les relations de prévalence avec l’âge entre la gastrite chronique, les états dysplasiques et le cancer de l’estomac ont été exclu de cet exposé.