LES EMBRYOPATHIES : GÉNÉRALITÉS

Les malformations congénitales correspondent à des anomalies morphologiques marquantes observables à la naissance. Selon les critères de l’OMS on estime leur pourcentage moyen à 3% des naissances (mais ce chiffre n’est qu’un simple ordre de grandeur, variable selon les pays, les régions, et globalement selon les conditions environnementales, sanitaires et de diagnostic).
En principe la malformation est irréversible, imposée par l’aberration du programme de développement et différenciation au cours de la vie intra-utérine. Mais les progrès de la médecine et de la chirurgie ont beaucoup révolutionné le devenir des malformations (par exemple les becs de lièvre, de nombreuses malformations cardiaques, des malformations liées au déficit de cloisonnement du cloaque, etc.
   Les causes des malformations restent parfaitement inconnues pour au moins 60% des cas observés. Pour les autres cas, les causes purement génétiques représentent environ 10% des situations, de même que les causes environnementales ; les 20% restant sont clairement liées à des causes multifactorielles.

   Il est plus intéressant de regrouper les malformations en étiologies intrinsèques (malformations primaires) et en étiologies extrinsèques (malformations secondaires).
- Les malformations primaires sont liées à des anomalies génétiques de l’ADN (mutations monogéniques recessives ou dominantes, autosomiques ou liées au sexe ; mutations polygéniques) ou de la structure et/ou du nombre des chromosomes.
- Les malformations secondaires sont liées à l’interférence de facteurs exogènes sur un embryon qui a priori aurait eu un développement normal. Il s’agit des maladies de la mère (diabète par exemple) mais surtout des agents tératogènes : radiations (cf. Hiroshima), toxiques (certains médicaments, hormones, vitamines, l’alcool et divers produits chimiques), agents infectieux (toxoplasmose, rubéole), etc.
- Enfin, il convient de signaler un nouveau groupe de maladies génétiques congénitales : celle liées à des mutations du génome mitochondrial (certaines myopathies, des encéphalopathies, etc., uniquement transmises par la mère)

   Néanmoins cette classification reste ambigüe. En bout de compte toutes les étiologies se soldent par une atteinte du programme de développement : de près ou de loin elles touchent la machinerie moléculaire duplicationnelle et/ou transcriptionnelle.

   Les chapitres suivants n’ont aucune prétention exhaustive. Ils présentent quelques cas de malformations parmi les plus fréquentes à titre d’initiation à l'embryologie clinique.

LES EMBRYOPATHIES AU COURS DES TROIS PREMIERES SEMAINES

I - GÉNÉRALITÉS



IL Y A PEU OU PAS DE MALFORMATIONS AU COURS DES 2 PREMIÈRES SEMAINES : En effet, les atteintes de l’embryon précoce sont pour la plupart incompatibles avec la viabilité.

Inversement,

LA MORTALITÉ des embryons précoces anormaux est très importante à ce stade, aboutissant à une élimination abortive spontanée, passant très souvent inaperçue
C’EST SEULEMENT AU COURS DE LA 3ÈME SEMAINE QUE LE RISQUE DE TÉRATOGÉNÈSE AUGMENTE considérablement pour atteindre un maximum dans la 4ème semaine, et ne devenir moins signifiant qu’après 8 semaines.

Notons cependant deux cas d’embryopathies précoces : la môle hydatiforme et la régression caudale.

II LA MOLE HYDATIFORME :


II-1 Définition :

- Trophoblaste (placenta) aberrant avec embryon absent. Les villosités placentaires s’hypertrophient, deviennent turgescentes, avec un aspect en grappe de gros grains gorgés d’eau et plus ou moins translucides
- Le diagnostic clinique est,
- évoqué face à : HTA +++, oedèmes, saignements vaginaux chez la mère,
- confirmé par : taux +++ en hormones gonadotropes

II -2 Les différents types de môle hydatiforme et leur évolution : (voir page 5)

q MOLE HYDATIFORME COMPLÈTE :

= Formule chromosomique à 2N où tous les chromosomes sont paternels,
avec deux explications :
- Fécondation dispermique
- Fécondation monospermique, avec élimination du pronucléus femelle



q MOLE HYDATIFORME INCOMPLÈTE :

= Fécondation de l’ovocyte par deux spermatozoïdes >> EMBRYON TRIPLOïDE
avec un début de développement embryonnaire
des avortement plus tardif (4 à 6 mois),
et quelques rares cas de naissances triploïdes.

q DE LA MOLE HYDATIFORME A LA MALADIE TROPHOBLASTIQUE

- Il s’agit d’une évolution morbide qui peut apparaître aprés avortement spontané ou après cure chirurgicale d’une môle (importance de toujours réaliser une bonne “révision utérine” pour éviter le risque de laisser en place des débris placentaires)

- Cette évolution s’effectue vers un développement tumoral
- Tumeurs généralement bénignes dans les môles incomplètes
- Mais malignité cancéreuse très fréquente dans les môles complètes : de la simple môle invasive au redoutable choriocarcinome.


II-3 Môle hydatiforme et notion d’empreinte génomique

Il est clair que la présence dans une môle complète du seul génome paternel aboutit, malgré une formule à 2N chromosomes, à une devenir embryologique totalement orienté vers le développement du seul trophoblaste

C’EST UN ARGUMENT POUR PENSER QUE LES LOTS DE CHROMOSOMES MATERNELS ET PATERNELS PEUVENT JOUER DES RÔLES DIFFÉRENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT PRÉCOCE
- Mère > embryoblaste
- Père > trophoblaste
La notion d’empreinte génomique revêt une importance toute particulière dans de nombreuses pathologies génétiques. La notion sera abordée dans le cours sur le chromosome fonctionnel.

III DES GASTRULATIONS ANORMALES :

- Les défauts de mise en place du mésoblaste au cours de la 3e semaine sont exceptionnellement observés, et ce, pour les raisons invoquées dans l’introduction : la mise en place du mésoblaste conditionne trop le devenir de l’embryon.
Les anomalies majeures de gastrulation aboutissent à l’avortement de l’embryon précoce. C’est a coup sur le cas pour toute viciation du mésoblaste cranial formé à partir de la partie antérieure de la ligne primitive et du noeud de Hensen (il conditionne le développement du coeur, celui du système nerveux, une bonne métamérisation, etc...)


- Cependant des dysplasies caudales sont parfois observées, presque toujours liées à un trouble du contrôle génique de la gastrulation (ce contrôle sera revu en embryologie causale). Les anomalies observées vont,

- de syndromes frustres de régression caudale, avec des degrés variables d’atteintes des vertèbres lombaires et sacrées, souvent une imperforation anale, et des atteintes rénales variables (= Syndrome V.A.R.),

- à l’anomalie majeure représentée par la sirénomélie (photographie ci-dessous), où on observe une déficit majeur de différenciation de toute la partie basse du corps (l’agénésie totale du métanéphros, donc du rein définitif, rend l’anomalie non viable après la naissance, même si le foetus atteint le terme),

- en passant par des anomalies plus complexes qui associent à la régression caudale (VAR) des atteintes trachéales (fistules) et oesophagiennes (atrésies), aboutissant au syndrome V.A.T.E.R., et parfois même à des anomalies multiples encore plus complexes.

Sirénomélie

Mécanismes hypothétiques de constitution d’une môle

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EMBRYOPATHIES : TROUBLES DE LA FERMETURE DU TUBE NEURAL

Ces troubles apparaissent surtout pendant la 3e semaine et la 4e semaine de gestation.

Un défaut de maturation de l’épithélium neural aboutit généralement à un déficit d’induction de l’arc vertébral postérieur (la chorde est inductrice sur le formation du corps vertébral à partir du sclérotome, l’arc postérieur est davantage contrôlé par le tube nerveux lui-même)

Toute situation où le canal vertébral est dorsalement ouvert correspond à un SPINA-BIFIDA.

Mais toutes les anomalies précoces du système nerveux ne sont pas liées à un spina-bifida, en particulier certaines anomalie comme l‘hydrocéphalie, résultent d’un mauvais écoulement et une mauvaise résorption du liquide céphalo-rachidien contenu dans le tube neural et les cavités cérébrales

Il existe différents niveaux de gravité du spina bifida, qui sont :

1 - dépendantes de la localisation sur l’axe nerveux et de l’étendue de la lésion.
Les formes hautes et cérébrales étant bien sur les plus graves.

- absence totale de fermeture de la gouttière neurale = craniorachischisis
- absence totale de fermeture dans la zone des vésicules cérébrales = Cranioschisis et anencéphalie
- absence de fermeture dans la zone de la moelle épinière = rachischisis ou myeloschisis

Plus simplement , on peut classer ces formes majeures de spina bifida sous le vocable de spina bifida aperta

2 - dépendantes des tissus annexes concernés et de leur degré de différenciation final.

Exemple du spina bifida lombo-sacré (le plus fréquent).
Il peut revêtir plusieurs aspects :

- du spina bifida occulta : absence de fusion d’un seul arc vertébral. Il passe presque inaperçu, seulement signalé localement et en surface par un angiome, un naevus pileux, ou une légère dépression
- Au myelo méningocele où le tube neural et ses annexes forment une hernie kystique plus ou moins volumineuse sous un tégument cutané aminci ou même absent.
- en passant par des formes intermédiaires où le tube nerveux reste en place dans le canal rachidien et où seulement les enveloppes méningées font hernie (méningocèle)

EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS VASCULAIRES ET CARDIAQUES

Ce sont des anomalies très fréquemment rencontrées et il n’est pas question dans ce cours d’établir une quelconque classification. Nous citons quelques embryopathies très caricaturales et aisément interprétables par les données de l’embryologie formelle.

A - EMBRYOPATHIES VASCULAIRES :

- Double crosse aortique (par absence de régression de l’aorte dorsale droite dans un stade précoce des arcs branchiaux). Provoque souvent une dysphagie par formation d’un anneau vasculaire plus ou moins rétréci autour de la trachée et de l’oesophage.

- Coarctation de l’aorte
= rétrécissement sévère de la paroi de l’aorte (l’insuffisance de dévelop-pement du 4e arc est fortement suspectée ; voir embryologie formelle, vasculogénèse figure 19) avec déséquilibre hémodynamique +++ entre la partie haute du corps (tête et cou) et sa partie basse (principalement les membres inférieurs)

- Transposition des gros vaisseaux : Ventricule droit ouvrant dans l’aorte et ventricule gauche dans le tronc pulmonaire. Gravité +++.
- Persistance du canal artériel. Observée isolément, la persistance de ce schunt est tout a fait exceptionnelle.

q MAIS LES MALFORMATIONS CARDIAQUES SONT LE PLUS SOUVENT MULTIPLES CHEZ LE MÊME INDIVIDU

L’exemple le plus classique est la “maladie bleue” ou tétralogie de Fallot.

Elle associe :
- un septum interventriculaire in-complet
- une sténose du tronc pulmonaire
- un déplacement de l’aorte vers la droite (aorte à cheval)
- une hypertrophie du ventricule droit.

C’est la malformation cardiaque cyanogène la plus fréquente.

q LES CAUSES DES MALFORMATIONS CARDIAQUES SONT LE PLUS SOUVENT MULTIFACTORIELLES ET BIEN DIFFICILES A CERNER.

Quinze pour cent seulement peuvent être attribuées à une mutation génique précise, ou à une aberration chromosomique ou à un agent mutagène et tératogène parfaitement identifié.

EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS DES MEMBRES

LA THALIDOMIDE : UN CAS DÉMONSTRATIF TYPIQUE DU RISQUE TÉRATOGÈNE D’UN MÉDICAMENT

La relation entre l’ usage du médicament et les malformations est statistiquement évidente :
La consommation progressive de la drogue par les mères a précèdé l’apparition croissante des malformations. Inversement la disparition des malformations suit en quelques mois le retrait de la drogue du marché, confirmant bien le rôle tératogène de la thalidomide.

Ce cas historique justifie pleinement les procédures de pharmacovigilance, avec l’obligation de tester sur l’animal l’effet tératogène éventuel de tout médicament potentiel avant autorisation d’essai thérapeutique humain. La même démarche qualité explique aussi que des contrôles de tératologie soient effectués épisodiquement sur des lots de médicaments déjà sur le marché.

QUELQUES EXEMPLES DE MALFORMATIONS DES MEMBRES

1 MALFORMATIONS RÉDUCTRICES

 

2 MALFORMATIONS SUNUMÉRAIRES :

3 DYSPLASIES DIVERSES :

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Il est facile d’en comprendre le mécanisme : les différentes malformations dérivent directement de l’absence de fusion des bourgeons primitifs formateurs de la face (voir cours d’embryologie formelle).

Ces anomalies aboutissent le plus souvent aux “becs de lièvre” qui peuvent être classés en plusieurs entités en fonction :

- de l’importance de la malformation (A) et du degré d’absence de fusion entre le processus médian intermaxillaire et un des bourgeons nasaux externes (ouverture plus ou moins totale de de la fente jusqu’à la narine),

- de la nature bilatérale ou non de la fente (B),

- de son extension plus ou moins importante en profondeur, avec absence de fermeture du palais par défaut de fusion des processus palatins avec le palais primaire (division palatine, C).

La division palatine peut exister sans bec de lièvre externe (défaut de fusion postérieure des processus palatins sur la ligne médiane, D).

La fente labiale médiane (F) résulte d’une agénésie plus ou moins importante dans la constitution du processus intermaxillaire (fusion précoce des 2 bourgeons nasaux internes).

La fente oblique ou grande fissure de la face résulte

quant à elle d’un autre déficit de fusion, entre bourgeon maxillaire et bourgeon frontal (E)

EMBRYOPATHIES : MALFORMATIONS OCULAIRE

q COLOBOME IRIEN

C’est une anomalie oculaire mineure, plus ou moins étendue, et qui résulte de la persistance de la fente colobomique (voir cours d’embryologie formelle)

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q CATARACTE CONGENITALE

Elle se caractérise par des déformations et une opacification plus ou moins intense du cristallin par des structures fibro-conjonctives plus ou moins anarchiques

q MICROPHTALMIE

Un déficit trophique dans la croissance de l’oeil aboutit à la formation d’un oeil qui peut n’avoir que la moitié ou les 2/3 du volume normal du globe oculaire

q ANOPHTALMIE

On regroupe sous ce terme les anomalies majeures de l’organogénèse oculaire. Elles compromettent gravement la vision. Les 2 dernières représentant 2 monstruosités majeures, associées à d’autres malformations (malformations de l’encéphale), elles sont incompatibles avec la vie .

APHAQUIE : absence de cristallin ANIRIDIE : absence d’iris
CYCLOPIE : oeil unique frontal
SYNOPHTALMIE : fusion médiane des deux ébauches oculaires

EMBRYOPATHIES : DÉFICITS DE CLOISONNEMENT DU CLOAQUE

Pour simplifier le cours d'embryologie formelle, nous avions décrit le cloisonnement du cloaque grâce à la descente de l'éperon périnéal. On sait désormais que le processus est un peu plus complexe et n'implique pas que l'éperon.

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EMBRYOPATHIES : CONCLUSIONS GÉNÉRALES

Il n’était pas question au travers de ce document de présenter une embryologie clinique complète mais simplement des éléments permettant de forcer une réflexion.

1 - l’oeuf humain est très sensible au risque tératogène.
Il est clair qu’au travers de toutes les causes invoquées le processus de mutagénèse et l’atteinte de l’ADN restent presque toujours le primum movens de la malformation.
Dans tous les cas, qu’il y ait ou non fragilité intrinsèque de l’ADN et du génome, un facteur d’aggression environnemental de l’ADN ne peut être négligé et/ou éliminé.

2 - Le risque d’apparition d’une situation tératogène dépend du moment précis où l’embryon et/ou le foetus est soumis à l’aggression.

Les 2 schémas ci dessous montrent clairement la sensibilité différentielle au cours du développement :

- les atteintes au cours des 2 premières semaines se soldent surtout par des stérilités et/ou des fausses couches (souvent inaperçues). Il est facile de comprendre que les dysfonctionnements engendrés sont incompatibles avec la vie ou la création de la vie (la môle hydatiforme représente une exception classique à cette statistique).

- Le risque tératogène majeur se produit au stade réellement embryonnaire, c’est à dire du stade de la gastrulation (3e semaine) jusqu’à la fin du deuxième mois. C’est durant cette période qu’apparaissent les grandes malformations organiques.

- Ultérieurement ce sont des anomalies plus sectorielles et fonctionnelles qui peuvent survenir. Les risques tératogènes diminuent. Ceci est facile à comprendre puisque au delà du stade embryonnaire, aprés entrée dans le stade foetal, tous les tissus et organes sont déjà en place.

- Bien entendu, le risque d’apparition statistique d’une malformation est très exactement calqué sur le délai d’organogénèse et la date de mise en place de chaque ébauche (ou la devance très légèrement, eu égard à l’initiation toujours plus précoce de la programmation génétique d’une ébauche). Les délais sensibles figurent sur le schéma ci dessous, pour le système nerveux, pour l’oeil, pour le coeur et les membres, qui constituent des organes particulièrement exposés à la tératogénèse.

Interprété d’aprés Tuchmann-Duplessis (1991)